Kanker:�Abstrak

Tahun ini, lebih dari 1 juta orang Amerika dan lebih dari 10 juta orang di seluruh dunia diperkirakan akan didiagnosis menderita kanker, penyakit yang umumnya diyakini dapat dicegah. Hanya 5-10% dari semua kasus kanker yang dapat dikaitkan dengan cacat genetik, sedangkan 90-95% sisanya berakar pada lingkungan dan gaya hidup. Faktor gaya hidup termasuk merokok, diet (makanan yang digoreng, daging merah), alkohol, paparan sinar matahari, polusi lingkungan, infeksi, stres, obesitas, dan kurangnya aktivitas fisik. Bukti menunjukkan bahwa dari semua kematian terkait kanker, hampir 25-30% disebabkan oleh tembakau, sebanyak 30-35% terkait dengan pola makan, sekitar 15-20% karena infeksi, dan persentase sisanya karena penyakit. faktor lain seperti radiasi, stres, aktivitas fisik, polusi lingkungan, dll. Oleh karena itu, pencegahan kanker memerlukan penghentian merokok, peningkatan konsumsi buah dan sayuran, penggunaan alkohol dalam jumlah sedang, pembatasan kalori, olahraga, penghindaran paparan langsung sinar matahari, konsumsi daging minimal, penggunaan biji-bijian, penggunaan vaksinasi, dan pemeriksaan rutin. Dalam ulasan ini, kami menyajikan bukti bahwa peradangan adalah hubungan antara agen/faktor penyebab kanker dan agen yang mencegahnya. Selain itu, kami memberikan bukti bahwa kanker adalah penyakit yang dapat dicegah yang memerlukan perubahan gaya hidup besar-besaran.

KATA KUNCI: kanker; faktor risiko lingkungan; faktor risiko genetik; pencegahan.

PENGANTAR

Setelah mengurutkan genomnya sendiri, peneliti genom perintis Craig Venter berkomentar pada sebuah konferensi abad kedua puluh satu, 'Biologi manusia sebenarnya jauh lebih rumit dari yang kita bayangkan. Semua orang berbicara tentang gen yang mereka terima dari ibu dan ayah mereka, untuk sifat ini atau yang lain. Namun pada kenyataannya, gen tersebut memiliki dampak yang sangat kecil pada hasil kehidupan. Biologi kita terlalu rumit untuk itu dan berurusan dengan ratusan ribu faktor independen. Gen sama sekali bukan takdir kita. Mereka dapat memberi kita informasi yang berguna tentang peningkatan risiko suatu penyakit, tetapi dalam banyak kasus mereka tidak akan menentukan penyebab sebenarnya dari penyakit tersebut, atau kejadian sebenarnya dari seseorang yang terkena penyakit itu. Kebanyakan biologi akan datang dari interaksi kompleks semua protein dan sel yang bekerja dengan faktor lingkungan, tidak didorong langsung oleh kode genetik� (indiatoday.digitalto day.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid= 48&id=6022§ionid=30&Itemid=1).

Pernyataan ini sangat penting karena mencari solusi genom manusia untuk sebagian besar penyakit kronis, termasuk diagnosis, pencegahan, dan pengobatan kanker, terlalu ditekankan di dunia saat ini. Studi observasional, bagaimanapun, telah menunjukkan bahwa ketika kita bermigrasi dari satu negara ke negara lain, peluang kita untuk didiagnosis dengan sebagian besar penyakit kronis tidak ditentukan oleh negara asal kita tetapi oleh negara tempat kita bermigrasi (1�4). Selain itu, penelitian dengan kembar identik menunjukkan bahwa gen bukanlah sumber sebagian besar penyakit kronis. Misalnya, kesesuaian antara kembar identik untuk kanker payudara ditemukan hanya 20% (5). Alih-alih gen kita, gaya hidup dan lingkungan kita menyumbang 90-95% dari penyakit paling kronis kita.

Kanker terus menjadi pembunuh di seluruh dunia, meskipun sejumlah besar penelitian dan perkembangan pesat terlihat selama dekade terakhir. Menurut statistik terbaru, kanker menyumbang sekitar 23% dari total kematian di AS dan merupakan penyebab kematian paling umum kedua setelah penyakit jantung (6). Tingkat kematian untuk penyakit jantung, bagaimanapun, telah menurun tajam pada populasi yang lebih tua dan lebih muda di Amerika Serikat dari tahun 1975 sampai 2002. Sebaliknya, tidak ada perbedaan yang berarti dalam tingkat kematian akibat kanker telah diamati di Amerika Serikat (6).

Pada tahun 2020, populasi dunia diperkirakan akan meningkat menjadi 7.5 miliar; Dari jumlah tersebut, sekitar 15 juta kasus kanker baru akan terdiagnosis, dan 12 juta pasien kanker akan meninggal (7). Tren kejadian kanker dan tingkat kematian ini sekali lagi mengingatkan kita pada penilaian Dr. John Bailer Mei 1985 tentang program kanker nasional AS sebagai 'kegagalan yang memenuhi syarat,' penilaian yang dibuat 14 tahun setelah pernyataan resmi Presiden Nixon tentang 'Perang tentang Kanker.� Bahkan setelah seperempat abad penelitian ekstensif tambahan, para peneliti masih mencoba untuk menentukan apakah kanker dapat dicegah dan bertanya 'Jika dapat dicegah, mengapa kita kalah dalam perang melawan kanker?� Dalam tinjauan ini, kami mencoba untuk jawab pertanyaan ini dengan menganalisis faktor risiko potensial kanker dan jelajahi pilihan kami untuk memodulasi faktor risiko ini.

Kanker disebabkan oleh faktor internal (seperti mutasi bawaan, hormon, dan kondisi kekebalan) dan faktor lingkungan/didapat (seperti tembakau, diet, radiasi, dan organisme menular; Gambar 1). Hubungan antara diet dan kanker diungkapkan oleh variasi besar dalam tingkat kanker tertentu di berbagai negara dan oleh perubahan yang diamati dalam kejadian kanker dalam migrasi. Sebagai contoh, orang Asia telah terbukti memiliki insiden kanker prostat 25 kali lebih rendah dan insiden kanker payudara sepuluh kali lebih rendah daripada penduduk negara-negara Barat, dan tingkat kanker ini meningkat secara substansial setelah orang Asia bermigrasi ke Barat (www.dietandcancerreportorg/?p=ER).

Pentingnya faktor gaya hidup dalam perkembangan kanker juga ditunjukkan dalam studi kembar monozigot (8). Hanya 5-10% dari semua kanker disebabkan oleh cacat gen yang diturunkan. Berbagai kanker yang telah dikaitkan dengan cacat genetik ditunjukkan pada Gambar. 2. Meskipun semua kanker adalah hasil dari beberapa mutasi (9, 10), mutasi ini disebabkan oleh interaksi dengan lingkungan (11, 12).

Pengamatan ini menunjukkan bahwa sebagian besar kanker tidak berasal dari keturunan dan bahwa faktor gaya hidup, seperti kebiasaan makan, merokok, konsumsi alkohol, dan infeksi, memiliki pengaruh besar pada perkembangannya (13). Meskipun faktor keturunan tidak dapat diubah, gaya hidup dan faktor lingkungan berpotensi dapat dimodifikasi. Pengaruh herediter yang lebih rendah dari kanker dan sifat faktor lingkungan yang dapat dimodifikasi menunjukkan bahwa kanker dapat dicegah. Faktor gaya hidup penting yang mempengaruhi kejadian dan kematian kanker termasuk tembakau, alkohol, diet, obesitas, agen infeksi, polusi lingkungan, dan radiasi.

FAKTOR RISIKO KANKER: Tembakau

Merokok diidentifikasi pada tahun 1964 sebagai penyebab utama kanker paru-paru dalam Laporan Komisi Penasehat Ahli Bedah Umum AS (profil.nlm.nih.gov/NN/Views/Alpha Chron/date/10006/05/01/2008), dan sejak saat itu, upaya terus dilakukan untuk mengurangi penggunaan tembakau. Penggunaan tembakau meningkatkan risiko mengembangkan setidaknya 14 jenis kanker (Gbr. 3). Selain itu, menyumbang sekitar 25-30% dari semua kematian akibat kanker dan 87% kematian akibat kanker paru-paru. Dibandingkan dengan bukan perokok, perokok pria 23 kali dan perokok wanita 17 kali lebih mungkin terkena kanker paru-paru. (www. cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_ Figures_2008.asp diakses pada 05/01/2008)

Efek karsinogenik dari merokok aktif didokumentasikan dengan baik; Badan Perlindungan Lingkungan AS, misalnya, pada tahun 1993 mengklasifikasikan asap tembakau lingkungan (dari perokok pasif) sebagai karsinogen paru-paru manusia (Grup A) yang dikenal (cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid=2835 diakses pada 05/01/2008). Tembakau mengandung setidaknya 50 karsinogen. Misalnya, satu metabolit tembakau, benzopyrenediol epoxide, memiliki hubungan etiologi langsung dengan kanker paru (14). Di antara semua negara maju yang dipertimbangkan secara total, prevalensi merokok perlahan-lahan menurun; namun, di negara berkembang dimana 85% populasi dunia tinggal, prevalensi merokok meningkat. Menurut studi tren terbaru dalam penggunaan tembakau, negara berkembang akan mengkonsumsi 71% dari tembakau dunia pada tahun 2010, dengan 80% peningkatan penggunaan diproyeksikan untuk Asia Timur (www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00. HTM diakses pada 01/11/08). Penggunaan program percepatan pengendalian tembakau, dengan penekanan pada area di mana penggunaan meningkat, akan menjadi satu-satunya cara untuk mengurangi tingkat kematian akibat kanker terkait tembakau.

Bagaimana merokok berkontribusi terhadap kanker tidak sepenuhnya dipahami. Kita tahu bahwa merokok dapat mengubah sejumlah besar jalur pensinyalan sel. Hasil dari penelitian dalam kelompok kami telah menetapkan hubungan antara asap rokok dan peradangan. Secara khusus, kami menunjukkan bahwa asap tembakau dapat menginduksi aktivasi NF-?B, penanda inflamasi (15,16). Dengan demikian, agen anti inflamasi yang dapat menekan aktivasi NF-?B mungkin memiliki aplikasi potensial terhadap asap rokok.

Kami juga menunjukkan bahwa kurkumin, yang berasal dari kunyit bumbu makanan, dapat memblokir NF-?B yang disebabkan oleh asap rokok (15). Selain kurkumin, kami menemukan bahwa beberapa fitokimia alami juga menghambat NF-?B yang diinduksi oleh berbagai karsinogen (17). Dengan demikian, efek karsinogenik tembakau tampaknya dikurangi oleh agen makanan ini. Diskusi yang lebih rinci tentang agen diet yang dapat memblokir peradangan dan dengan demikian memberikan efek kemopreventif disajikan pada bagian berikut.

Alkohol

Laporan pertama tentang hubungan antara alkohol dan peningkatan risiko kanker kerongkongan diterbitkan pada tahun 1910 (18). Sejak itu, sejumlah penelitian mengungkapkan bahwa konsumsi alkohol kronis merupakan faktor risiko kanker saluran aerodigestif bagian atas, termasuk kanker rongga mulut, faring, hipofaring, laring, dan kerongkongan (18-21), serta untuk kanker hati, pankreas, mulut, dan payudara (Gbr. 3). Williams dan Horn (22), misalnya, melaporkan peningkatan risiko kanker payudara akibat alkohol. Selain itu, kelompok kolaboratif yang mempelajari faktor hormonal pada kanker payudara menerbitkan temuan mereka dari analisis ulang lebih dari 80% studi epidemiologi individu yang telah dilakukan di seluruh dunia tentang hubungan antara alkohol dan risiko kanker payudara pada wanita. Analisis mereka menunjukkan peningkatan 7.1% dalam risiko relatif kanker payudara untuk setiap tambahan 10 g/hari asupan alkohol (23). Dalam studi lain, Longnecker et al., (24) menunjukkan bahwa 4% dari semua kasus kanker payudara yang baru didiagnosis di AS disebabkan oleh penggunaan alkohol. Selain menjadi faktor risiko kanker payudara, konsumsi alkohol yang berlebihan (lebih dari 50-70 g/hari) merupakan faktor risiko yang pasti untuk kanker hati (25) dan kolorektal (26,27).

Ada juga bukti efek sinergis antara konsumsi alkohol berat dan virus hepatitis C (HCV) atau virus hepatitis B (HBV), yang mungkin meningkatkan risiko karsinoma hepatoseluler (HCC) dengan lebih aktif mempromosikan sirosis. Misalnya, Donato dkk. (28) melaporkan bahwa di antara peminum alkohol, risiko HCC meningkat secara linier dengan asupan harian lebih dari 60 g. Namun, dengan adanya infeksi HCV secara bersamaan, risiko HCC dua kali lebih besar daripada yang diamati dengan penggunaan alkohol saja (yaitu, efek sinergis positif). Hubungan antara alkohol dan peradangan juga telah diketahui dengan baik, terutama dalam hal peradangan hati yang diinduksi alkohol.

Bagaimana alkohol berkontribusi terhadap karsinogenesis tidak sepenuhnya dipahami tetapi etanol mungkin berperan. Temuan studi menunjukkan bahwa etanol bukanlah karsinogen tetapi merupakan kokarsinogen (29). Secara khusus, ketika etanol dimetabolisme, asetaldehida dan radikal bebas dihasilkan; Radikal bebas diyakini paling bertanggung jawab atas karsinogenesis terkait alkohol melalui ikatannya dengan DNA dan protein, yang menghancurkan folat dan menghasilkan hiperproliferasi sekunder. Mekanisme lain dimana alkohol merangsang karsinogenesis termasuk induksi sitokrom P-4502E1, yang dikaitkan dengan peningkatan produksi radikal bebas dan peningkatan aktivasi berbagai prokarsinogen yang ada dalam minuman beralkohol; perubahan metabolisme dan distribusi karsinogen, terkait dengan asap tembakau dan pola makan; perubahan perilaku siklus sel seperti durasi siklus sel yang menyebabkan hiperproliferasi; defisiensi nutrisi, misalnya metil, vitamin E, folat, piridoksal fosfat, seng, dan selenium; dan perubahan sistem imun. Cedera jaringan, seperti yang terjadi pada sirosis hati, merupakan prasyarat utama untuk HCC. Selain itu, alkohol dapat mengaktifkan jalur proinflamasi NF-?B (30), yang juga dapat berkontribusi pada tumorigenesis (31). Selanjutnya, telah ditunjukkan bahwa benzopyrene, karsinogen asap rokok, dapat menembus kerongkongan bila dikombinasikan dengan etanol (32). Jadi agen anti-inflamasi mungkin efektif untuk pengobatan toksisitas yang diinduksi alkohol.

Pada saluran aerodigestif bagian atas, 25-68% kanker disebabkan oleh alkohol, dan hingga 80% dari tumor ini dapat dicegah dengan tidak minum alkohol dan merokok (33). Secara global, fraksi kematian akibat kanker akibat minum alkohol dilaporkan 3.5% (34). Jumlah kematian akibat kanker yang diketahui terkait dengan konsumsi alkohol di AS bisa serendah 6% (seperti di Utah) atau setinggi 28% (seperti di Puerto Riko). Angka-angka ini bervariasi dari satu negara ke negara, dan di Perancis telah mendekati 20% pada laki-laki (18).

Diet

Pada tahun 1981, Doll dan Peto (21) memperkirakan bahwa sekitar 30-35% kematian akibat kanker di AS terkait dengan diet (Gbr. 4). Sejauh mana diet berkontribusi terhadap kematian akibat kanker sangat bervariasi, menurut jenis kankernya (35). Misalnya, diet dikaitkan dengan kematian akibat kanker pada 70% kasus kanker kolorektal. Bagaimana diet berkontribusi terhadap kanker tidak sepenuhnya dipahami. Sebagian besar karsinogen yang tertelan, seperti nitrat, nitrosamin, pestisida, dan dioksin, berasal dari makanan atau bahan tambahan makanan atau dari masakan.

Konsumsi daging merah dalam jumlah besar merupakan faktor risiko beberapa kanker, terutama pada saluran pencernaan, tetapi juga pada kolorektal (36�38), prostat (39), kandung kemih (40), payudara (41), lambung (42) , pankreas, dan kanker mulut (43). Meskipun studi oleh Dosil-Diaz et al., (44) menunjukkan bahwa konsumsi daging mengurangi risiko kanker paru-paru, konsumsi seperti itu umumnya dianggap sebagai risiko kanker karena alasan berikut. Amina heterosiklik yang dihasilkan selama memasak daging adalah karsinogen. Memasak dengan arang dan/atau mengasap daging menghasilkan senyawa karbon berbahaya seperti pirolisat dan asam amino, yang memiliki efek kanker yang kuat. Misalnya, PhIP (2-amino-1- metil-6-fenil-imidazo[4,5-b]piridin) adalah mutagen paling banyak menurut massa dalam daging sapi yang dimasak dan bertanggung jawab atas ~20% dari total mutagenisitas yang ditemukan di daging sapi goreng. Asupan harian PhIP di antara orang Amerika diperkirakan 280-460 ng/hari per orang (45).

Nitrit dan nitrat digunakan dalam daging karena mengikat mioglobin, menghambat produksi eksotoksin botulinum; namun, mereka adalah karsinogen yang kuat (46). Paparan jangka panjang untuk aditif makanan seperti pengawet nitrit dan pewarna azo telah dikaitkan dengan induksi karsinogenesis (47). Selanjutnya, bisphenol dari wadah makanan plastik dapat bermigrasi ke dalam makanan dan dapat meningkatkan risiko kanker payudara (48) dan prostat (49). Menelan arsenik dapat meningkatkan risiko kanker kandung kemih, ginjal, hati, dan paru-paru (50). Asam lemak jenuh, asam lemak trans, dan gula halus serta tepung yang ada di sebagian besar makanan juga dikaitkan dengan berbagai jenis kanker. Beberapa karsinogen makanan telah terbukti mengaktifkan jalur inflamasi.

Kegemukan

Menurut sebuah studi American Cancer Society (51), obesitas telah dikaitkan dengan peningkatan kematian akibat kanker usus besar, payudara (pada wanita pascamenopause), endometrium, ginjal (sel ginjal), kerongkongan (adenokarsinoma), kardia lambung, pankreas, prostat. , kandung empedu, dan hati (Gbr. 5). Temuan dari penelitian ini menunjukkan bahwa dari semua kematian akibat kanker di Amerika Serikat, 14% pada pria dan 20% pada wanita disebabkan oleh kelebihan berat badan atau obesitas. Peningkatan modernisasi dan pola makan dan gaya hidup kebarat-baratan telah dikaitkan dengan peningkatan prevalensi orang yang kelebihan berat badan di banyak negara berkembang (52).

Penelitian telah menunjukkan bahwa penyebut umum antara obesitas dan kanker termasuk neurokimia; hormon seperti insulin seperti faktor pertumbuhan 1 (IGF-1), insulin, leptin; steroid seks; adipositas; resistensi insulin; dan peradangan (53).

Keterlibatan jalur pensinyalan seperti jalur pensinyalan IGF/insulin/Akt, jalur leptin/JAK/STAT, dan kaskade inflamasi lainnya juga telah dikaitkan dengan obesitas dan kanker (53). Misalnya, hiperglikemia, telah terbukti mengaktifkan NF-?B (54), yang dapat menghubungkan obesitas dengan kanker. Juga diketahui mengaktifkan NF-?B adalah beberapa sitokin yang diproduksi oleh adiposit, seperti leptin, tumor necrosis factor (TNF), dan interleukin-1 (IL-1) (55). Keseimbangan energi dan karsinogenesis telah terkait erat (53). Namun, apakah penghambat kaskade pensinyalan ini dapat mengurangi risiko kanker terkait obesitas masih belum terjawab. Karena keterlibatan beberapa jalur pensinyalan, agen multitarget potensial kemungkinan akan diperlukan untuk mengurangi risiko kanker terkait obesitas.

Agen Infeksi

Di seluruh dunia, diperkirakan 17.8% neoplasma berhubungan dengan infeksi; persentase ini berkisar dari kurang dari 10% di negara-negara berpenghasilan tinggi hingga 25% di negara-negara Afrika (56, 57). Virus merupakan penyebab sebagian besar kanker yang disebabkan oleh infeksi (Gbr. 6). Human papillomavirus, virus Epstein Barr, virus herpes terkait sarkoma Kaposi, human T-lymphotropic virus 1, HIV, HBV, dan HCV dikaitkan dengan risiko kanker serviks, kanker anogenital, kanker kulit, kanker nasofaring, Burkitt� limfoma s, limfoma Hodgkin, sarkoma Kaposi, leukemia sel T dewasa, limfoma sel B, dan kanker hati.

Di negara maju Barat, human papillomavirus dan HBV adalah virus DNA onkogenik yang paling sering ditemui. Human papillomavirus secara langsung mutagenik dengan menginduksi gen virus E6 dan E7 (58), sedangkan HBV diyakini secara tidak langsung mutagenik dengan menghasilkan spesies oksigen reaktif melalui peradangan kronis (59�61). Human T-lymphotropic virus secara langsung mutagenik, sedangkan HCV (seperti HBV) diyakini menghasilkan stres oksidatif pada sel yang terinfeksi dan dengan demikian bertindak secara tidak langsung melalui peradangan kronis (62, 63). Namun, mikroorganisme lain, termasuk parasit terpilih seperti Opisthorchis viverrini atau Schistosoma haematobium dan bakteri seperti Helicobacter pylori, mungkin juga terlibat, bertindak sebagai kofaktor dan/atau karsinogen (64).

Mekanisme dimana agen infeksius mempromosikan kanker menjadi semakin jelas. Peradangan terkait infeksi adalah faktor risiko utama kanker, dan hampir semua virus yang terkait dengan kanker telah terbukti mengaktifkan penanda inflamasi, NF-?B (65). Demikian pula, komponen Helicobacter pylori telah terbukti mengaktifkan NF-?B (66). Dengan demikian, agen yang dapat memblokir peradangan kronis harus efektif dalam mengobati kondisi ini.

Pencemaran lingkungan

Pencemaran lingkungan telah dikaitkan dengan berbagai jenis kanker (Gbr. 7). Ini termasuk polusi udara luar ruangan oleh partikel karbon yang terkait dengan hidrokarbon aromatik polisiklik (PAH); polusi udara dalam ruangan oleh asap tembakau lingkungan, formaldehida, dan senyawa organik yang mudah menguap seperti benzena dan 1,3-butadiena (yang terutama dapat mempengaruhi anak-anak); pencemaran makanan oleh bahan tambahan makanan dan oleh kontaminan karsinogenik seperti nitrat, pestisida, dioksin, dan organoklorin lainnya; logam karsinogenik dan metaloid; obat-obatan farmasi; dan kosmetik (64).

Banyak polutan udara luar ruangan seperti PAH meningkatkan risiko kanker, terutama kanker paru-paru. PAH dapat menempel pada partikel karbon halus di atmosfer dan dengan demikian menembus tubuh kita terutama melalui pernapasan. Paparan jangka panjang terhadap udara yang mengandung PAH di kota-kota yang tercemar ditemukan meningkatkan risiko kematian akibat kanker paru-paru. Selain PAH dan partikel karbon halus lainnya, polutan lingkungan lainnya, oksida nitrat, ditemukan meningkatkan risiko kanker paru-paru pada populasi Eropa yang bukan perokok. Penelitian lain menunjukkan bahwa oksida nitrat dapat menyebabkan kanker paru-paru dan meningkatkan metastasis. Peningkatan risiko leukemia masa kanak-kanak yang terkait dengan paparan knalpot kendaraan bermotor juga dilaporkan (64).

Polutan udara dalam ruangan seperti senyawa organik yang mudah menguap dan pestisida meningkatkan risiko leukemia dan limfoma pada masa kanak-kanak, dan anak-anak serta orang dewasa yang terpapar pestisida meningkatkan risiko tumor otak, tumor Wilm, sarkoma Ewing, dan tumor sel germinal. Paparan dalam rahim terhadap polutan organik lingkungan ditemukan meningkatkan risiko kanker testis. Selain itu, dioxan, polutan lingkungan dari insinerator, ditemukan meningkatkan risiko sarkoma dan limfoma.

Paparan jangka panjang terhadap air minum yang mengandung klor telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker. Nitrat, dalam air minum, dapat berubah menjadi senyawa N-nitroso mutagenik, yang meningkatkan risiko limfoma, leukemia, kanker kolorektal, dan kanker kandung kemih (64).

Radiasi

Hingga 10% dari total kasus kanker dapat disebabkan oleh radiasi (64), baik pengion maupun nonpengion, biasanya dari zat radioaktif dan ultraviolet (UV), medan elektromagnetik berdenyut. Kanker yang disebabkan oleh radiasi termasuk beberapa jenis leukemia, limfoma, kanker tiroid, kanker kulit, sarkoma, kanker paru-paru dan payudara. Salah satu contoh terbaik dari peningkatan risiko kanker setelah paparan radiasi adalah peningkatan insiden keganasan total yang diamati di Swedia setelah paparan kejatuhan radioaktif dari pembangkit listrik tenaga nuklir Chernobyl. Produk peluruhan radon dan radon di rumah dan/atau di tempat kerja (seperti tambang) adalah sumber paparan radiasi pengion yang paling umum. Kehadiran inti radioaktif dari radon, radium, dan uranium ditemukan meningkatkan risiko kanker lambung pada tikus. Sumber paparan radiasi lainnya adalah sinar-x yang digunakan dalam pengaturan medis untuk tujuan diagnostik atau terapeutik. Faktanya, risiko kanker payudara dari sinar-x paling tinggi di antara gadis-gadis yang terpapar radiasi dada saat pubertas, masa perkembangan payudara yang intens. Faktor lain yang terkait dengan kanker akibat radiasi pada manusia adalah usia pasien dan keadaan fisiologis, interaksi sinergis antara radiasi dan karsinogen, dan kerentanan genetik terhadap radiasi.

Radiasi nonionisasi yang terutama berasal dari sinar matahari termasuk sinar UV, yang bersifat karsinogenik bagi manusia. Paparan radiasi UV merupakan risiko utama untuk berbagai jenis kanker kulit termasuk karsinoma sel basal, karsinoma sel skuamosa, dan melanoma. Seiring dengan paparan UV dari sinar matahari, paparan UV dari sunbeds untuk penyamakan kosmetik dapat menjelaskan meningkatnya insiden melanoma. Penipisan lapisan ozon di stratosfer dapat menambah intensitas dosis UVB dan UVC, yang selanjutnya dapat meningkatkan kejadian kanker kulit.

Medan elektromagnetik frekuensi rendah dapat menyebabkan kerusakan DNA klastogenik. Sumber paparan medan elektromagnetik adalah saluran listrik tegangan tinggi, transformator, mesin kereta listrik, dan lebih umum lagi, semua jenis peralatan listrik. Peningkatan risiko kanker seperti leukemia masa kanak-kanak, tumor otak dan kanker payudara telah dikaitkan dengan paparan medan elektromagnetik. Misalnya, anak-anak yang tinggal dalam jarak 200 m dari saluran listrik tegangan tinggi memiliki risiko relatif leukemia sebesar 69%, sedangkan mereka yang tinggal antara 200 dan 600 m dari saluran listrik ini memiliki risiko relatif sebesar 23%. Selain itu, meta-analisis terbaru dari semua data epidemiologi yang tersedia menunjukkan bahwa penggunaan ponsel dalam waktu lama setiap hari selama 10 tahun atau lebih menunjukkan pola yang konsisten dari peningkatan risiko tumor otak (64).

PENCEGAHAN KANKER

Fakta bahwa hanya 5-10% dari semua kasus kanker disebabkan oleh cacat genetik dan 90-95% sisanya disebabkan oleh lingkungan dan gaya hidup memberikan peluang besar untuk mencegah kanker. Karena tembakau, diet, infeksi, obesitas, dan faktor lain masing-masing berkontribusi sekitar 25-30%, 30-35%, 15-20%, 10-20%, dan 10-15%, terhadap kejadian semua kematian akibat kanker di Amerika Serikat, jelas bagaimana kita dapat mencegah kanker. Hampir 90% pasien yang didiagnosis dengan kanker paru-paru adalah perokok; dan merokok yang dikombinasikan dengan asupan alkohol secara sinergis dapat berkontribusi pada tumorigenesis. Demikian pula, tembakau tanpa asap bertanggung jawab atas 400,000 kasus (4% dari semua kanker) kanker mulut di seluruh dunia. Jadi penghindaran produk tembakau dan minimalisasi konsumsi alkohol kemungkinan besar akan berdampak besar pada kejadian kanker.

Infeksi oleh berbagai bakteri dan virus (Gbr. 6) adalah penyebab lain yang sangat menonjol dari berbagai jenis kanker. Vaksin untuk kanker serviks dan HCC seharusnya membantu mencegah beberapa jenis kanker ini, dan lingkungan yang lebih bersih serta perilaku gaya hidup yang dimodifikasi akan lebih membantu dalam mencegah kanker yang disebabkan oleh infeksi.

Agen kemopreventif pertama yang disetujui FDA adalah tamoxifen, untuk mengurangi risiko kanker payudara. Agen ini ditemukan untuk mengurangi kejadian kanker payudara sebesar 50% pada wanita berisiko tinggi. Dengan tamoxifen, ada peningkatan risiko efek samping yang serius seperti kanker rahim, pembekuan darah, gangguan mata, hiperkalsemia, dan stroke (www.fda.gov/ cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf). Baru-baru ini telah ditunjukkan bahwa obat osteoporosis raloxifene sama efektifnya dengan tamoxifen dalam mencegah kanker payudara invasif reseptor estrogen-positif tetapi memiliki efek samping yang lebih sedikit daripada tamoxifen. Meskipun lebih baik daripada tamoxifen sehubungan dengan efek samping, dapat menyebabkan pembekuan darah dan stroke. Efek samping potensial lainnya dari raloxifene termasuk hot flashes, kram kaki, pembengkakan pada tungkai dan kaki, gejala seperti flu, nyeri sendi, dan berkeringat.www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698.html).

Agen kemopreventif kedua untuk mencapai klinik adalah finasteride, untuk kanker prostat, yang ditemukan untuk mengurangi kejadian sebesar 25% pada pria berisiko tinggi. Efek samping yang diakui dari agen ini termasuk disfungsi ereksi, penurunan hasrat seksual, impotensi dan ginekomastia (www. cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_can cer_be_prevented_36.asp). Celecoxib, inhibitor COX-2 adalah agen lain yang disetujui untuk pencegahan poliposis adenomatosa familial (FAP). Namun, manfaat kemopreventif dari celecoxib adalah dengan mengorbankan kerusakan kardiovaskular yang serius (www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecision memo.pdf).

Efek samping serius dari obat kemopreventif yang disetujui FDA adalah masalah yang menjadi perhatian khusus ketika mempertimbangkan pemberian obat jangka panjang kepada orang sehat yang mungkin atau mungkin tidak mengembangkan kanker. Hal ini jelas menunjukkan perlunya agen yang aman dan berkhasiat dalam mencegah kanker. Produk alami yang diturunkan dari diet akan menjadi kandidat potensial untuk tujuan ini. Diet, obesitas, dan sindrom metabolik sangat terkait dengan berbagai kanker dan dapat menyebabkan sebanyak 30-35% kematian akibat kanker, menunjukkan bahwa sebagian kecil kematian akibat kanker dapat dicegah dengan memodifikasi diet. Penelitian ekstensif telah mengungkapkan bahwa diet yang terdiri dari buah-buahan, sayuran, rempah-rempah, dan biji-bijian berpotensi mencegah kanker (Gbr. 8). Zat spesifik dalam makanan diet ini yang bertanggung jawab untuk mencegah kanker dan mekanisme yang mereka lakukan untuk mencapainya juga telah diperiksa secara ekstensif. Berbagai fitokimia telah diidentifikasi dalam buah-buahan, sayuran, rempah-rempah, dan biji-bijian yang menunjukkan potensi kemopreventif (Gbr. 9), dan banyak penelitian telah menunjukkan bahwa diet yang tepat dapat membantu melindungi terhadap kanker (46, 67-69). Di bawah ini adalah deskripsi agen diet terpilih dan fitokimia yang diturunkan dari diet yang telah dipelajari secara ekstensif untuk menentukan perannya dalam pencegahan kanker.

Buah & Sayuran

Peran protektif buah-buahan dan sayuran terhadap kanker yang terjadi di berbagai situs anatomi sekarang didukung dengan baik (46,69). Pada tahun 1966, Wattenberg (70) mengusulkan untuk pertama kalinya bahwa konsumsi teratur konstituen tertentu dalam buah-buahan dan sayuran dapat memberikan perlindungan dari kanker. Doll dan Peto (21) menunjukkan bahwa 75-80% kasus kanker yang didiagnosis di AS pada tahun 1981 mungkin dapat dicegah dengan perubahan gaya hidup. Menurut perkiraan tahun 1997, sekitar 30-40% kasus kanker di seluruh dunia dapat dicegah dengan cara diet yang layak.www.dietandcancerreportorg/?p=ER). Beberapa penelitian telah membahas efek kemopreventif kanker dari komponen aktif yang berasal dari buah-buahan dan sayuran.

Lebih dari 25,000 fitokimia yang berbeda telah diidentifikasi yang mungkin memiliki potensi melawan berbagai jenis kanker. Fitokimia ini memiliki keunggulan karena aman dan biasanya menargetkan beberapa jalur pensinyalan sel (71). Senyawa kemopreventif utama yang diidentifikasi dari buah-buahan dan sayuran termasuk karotenoid, vitamin, resveratrol, quercetin, silymarin, sulphoraphane dan indole-3-carbinol.

Karotenoid

Berbagai karotenoid alami yang ada dalam buah dan sayuran dilaporkan memiliki aktivitas antiinflamasi dan antikarsinogenik. Likopen adalah salah satu karotenoid utama dalam diet Mediterania regional dan dapat mencapai 50% dari karotenoid dalam serum manusia. Lycopene hadir dalam buah-buahan, termasuk semangka, aprikot, jambu biji merah muda, jeruk bali, rosehip, dan tomat. Berbagai macam produk olahan berbasis tomat mengandung lebih dari 85% likopen makanan. Aktivitas antikanker likopen telah ditunjukkan baik dalam model tumor in vitro dan in vivo serta pada manusia. Mekanisme yang diusulkan untuk efek antikanker likopen melibatkan pemulungan ROS, peningkatan regulasi sistem detoksifikasi, gangguan proliferasi sel, induksi komunikasi gap-junctional, penghambatan perkembangan siklus sel, dan modulasi jalur transduksi sinyal. Karotenoid lain yang dilaporkan memiliki aktivitas antikanker termasuk beta-karoten, alfa-karoten, lutein, zeaxanthin, beta-cryptoxanthin, fucoxanthin, astaxanthin, capsanthin, crocetin, dan phytoene (72).

Resveratrol

Resveratrol stilbene telah ditemukan dalam buah-buahan seperti anggur, kacang tanah, dan beri. Resveratrol menunjukkan sifat antikanker terhadap berbagai tumor, termasuk kanker limfoid dan myeloid, multiple myeloma, dan kanker payudara, prostat, perut, usus besar, dan pankreas. Efek penghambatan pertumbuhan resveratrol dimediasi melalui penghentian siklus sel; induksi apoptosis melalui Fas/ CD95, p53, aktivasi ceramide, polimerisasi tubulin, jalur mitokondria dan adenilat siklase; up-regulasi p21 p53 dan Bax; down-regulasi survivin, cyclin D1, cyclin E, Bcl-2, Bcl-xL, dan penghambat seluler protein apoptosis; aktivasi caspase; penekanan sintase oksida nitrat; penekanan faktor transkripsi seperti NF-?B, AP-1, dan respon pertumbuhan awal-1; penghambatan siklooksigenase-2 (COX-2) dan lipoxygenase; penekanan molekul adhesi; dan penghambatan angiogenesis, invasi, dan metastasis. Data terbatas pada manusia telah mengungkapkan bahwa resveratrol aman secara farmakologis. Sebagai nutraceutical, resveratrol tersedia secara komersial di Amerika Serikat dan Eropa dalam dosis 50 g hingga 60 mg. Saat ini, analog struktural resveratrol dengan bioavailabilitas ditingkatkan sedang dikejar sebagai agen kemoterapi dan terapeutik potensial untuk kanker (73).

Quercetin

Flavon kuersetin (3,3?,4?,5,7-pentahidroksiflavon), salah satu flavonoid makanan utama, ditemukan dalam berbagai buah, sayuran, dan minuman seperti teh dan anggur, dengan asupan harian di Negara-negara Barat 25-30 mg. Efek antioksidan, anti-inflamasi, antiproliferatif, dan apoptosis dari molekul telah sebagian besar dianalisis dalam model kultur sel, dan diketahui memblokir aktivasi NF-?B. Pada model hewan, quercetin telah terbukti menghambat peradangan dan mencegah kanker usus besar dan paru-paru. Uji klinis fase 1 menunjukkan bahwa molekul tersebut dapat diberikan dengan aman dan kadar plasmanya cukup untuk menghambat aktivitas tirosin kinase limfosit. Konsumsi quercetin dalam bawang dan apel ditemukan berbanding terbalik dengan risiko kanker paru-paru di Hawaii. Efek bawang bombay sangat kuat terhadap karsinoma sel skuamosa. Dalam studi lain, peningkatan kadar quercetin plasma setelah makan bawang disertai dengan peningkatan resistensi terhadap kerusakan untai DNA limfositik dan penurunan kadar beberapa metabolit oksidatif dalam urin (74).

Silymarin

Flavonoid silymarin (silybin, isosilybin, silychristin, silydianin, dan taxifolin) umumnya ditemukan dalam buah kering tanaman milk thistle Silybum marianum. Meskipun peran silymarin sebagai antioksidan dan agen hepatoprotektif sudah dikenal, perannya sebagai agen antikanker baru muncul. Efek anti-inflamasi silymarin dimediasi melalui penekanan produk gen yang diatur NF-?B, termasuk COX-2, lipoxygenase (LOX), NO sintase yang dapat diinduksi, TNF, dan IL-1. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa silymarin adalah agen kemopreventif in vivo terhadap berbagai karsinogen/promotor tumor, termasuk sinar UV, 7,12-dimetilbenz(a)antrasena (DMBA), phorbol 12-miristat 13-asetat, dan lain-lain. Silymarin juga telah terbukti membuat tumor peka terhadap agen kemoterapi melalui downregulasi protein MDR dan mekanisme lainnya. Ini mengikat reseptor estrogen dan androgen dan menurunkan regulasi antigen spesifik prostat. Selain efek kemopreventifnya, silymarin menunjukkan aktivitas melawan tumor (misalnya, prostat dan ovarium) pada hewan pengerat. Berbagai uji klinis telah menunjukkan bahwa silymarin tersedia secara hayati dan aman secara farmakologis. Studi sekarang sedang berlangsung untuk menunjukkan kemanjuran klinis silymarin terhadap berbagai kanker (75).

Indole-3-carbinol

Flavonoid indole-3-carbinol (I3C) terdapat dalam sayuran seperti kubis, brokoli, kubis brussel, kembang kol, dan artichoke daikon. Produk hidrolisis I3C dimetabolisme menjadi berbagai produk, termasuk dimer 3,3?- diindolilmetana. Baik I3C dan 3,3?-diindolylmethane memberikan berbagai efek biologis dan biokimia, yang sebagian besar tampaknya terjadi karena I3C memodulasi beberapa faktor transkripsi nuklir. I3C menginduksi enzim fase 1 dan fase 2 yang memetabolisme karsinogen, termasuk estrogen. I3C juga telah ditemukan efektif dalam mengobati beberapa kasus papilomatosis pernapasan berulang dan mungkin memiliki kegunaan klinis lainnya (76).

Sulforaphane

Sulforaphane (SFN) adalah isothiothiocyanate yang ditemukan dalam sayuran seperti brokoli. Efek kemopreventifnya telah ditetapkan baik dalam studi in vitro maupun in vivo. Mekanisme kerja SFN meliputi penghambatan enzim fase 1, induksi enzim fase 2 untuk detoksifikasi karsinogen, penghentian siklus sel, induksi apoptosis, penghambatan histone deacetylase, modulasi jalur MAPK, penghambatan NF-?B , dan produksi ROS. Studi praklinis dan klinis senyawa ini telah menyarankan efek kemopreventif pada beberapa tahap karsinogenesis. Dalam uji klinis, SFN diberikan kepada delapan wanita sehat satu jam sebelum mereka menjalani mammoplasti reduksi elektif. Induksi NAD(P)H/quinone oxidoreductase dan heme oxygenase-1 diamati pada jaringan payudara semua pasien, menunjukkan efek antikanker dari SFN (77).

Teh & Rempah-rempah

Rempah-rempah digunakan di seluruh dunia untuk menambah rasa, rasa, dan nilai gizi makanan. Semakin banyak penelitian telah menunjukkan bahwa fitokimia seperti katekin (teh hijau), kurkumin (kunyit), diallyldisulfide (bawang putih), thymoquinone (jintan hitam), capsaicin (cabai merah), gingerol (jahe), anethole (licorice), diosgenin ( fenugreek) dan eugenol (cengkeh, kayu manis) memiliki potensi terapeutik dan pencegahan terhadap kanker dari berbagai asal anatomi. Fitokimia lain dengan potensi ini termasuk asam ellagic (cengkeh), asam ferulic (adas, mustard, wijen), apigenin (ketumbar, peterseli), asam betulinic (rosemary), kaempferol (cengkeh, fenugreek), sesamin (wijen), piperin (lada). ), limonene (rose-mary), dan asam gambogic (kokum). Di bawah ini adalah deskripsi dari beberapa fitokimia penting yang terkait dengan kanker.

Katekin

Lebih dari 3,000 penelitian telah menunjukkan bahwa katekin yang berasal dari teh hijau dan hitam berpotensi melawan berbagai jenis kanker. Sejumlah data terbatas juga tersedia dari uji kemoprevensi polifenol teh hijau. Uji coba fase 1 dari sukarelawan sehat telah menentukan pola biodistribusi dasar, parameter farmakokinetik, dan profil keamanan awal untuk pemberian oral jangka pendek dari berbagai persiapan teh hijau. Konsumsi teh hijau tampaknya relatif aman. Di antara pasien dengan kondisi premalignant yang mapan, turunan teh hijau telah menunjukkan potensi kemanjuran melawan keganasan serviks, prostat, dan hati tanpa menginduksi efek toksik utama. Satu studi baru menetapkan bahwa bahkan orang dengan tumor padat dapat dengan aman mengonsumsi hingga 1 g padatan teh hijau, setara dengan sekitar 900 ml teh hijau, tiga kali sehari. Pengamatan ini mendukung penggunaan teh hijau untuk pencegahan dan pengobatan kanker (78).

Kurkumin

Kurkumin adalah salah satu senyawa yang paling banyak dipelajari yang diisolasi dari sumber makanan untuk penghambatan peradangan dan kemoprevensi kanker, seperti yang ditunjukkan oleh hampir 3000 penelitian yang diterbitkan. Studi dari laboratorium kami menunjukkan bahwa kurkumin menghambat ekspresi gen yang diatur NF-?B dan NF-?B di berbagai lini sel kanker. Studi in vitro dan in vivo menunjukkan bahwa fitokimia ini menghambat peradangan dan karsinogenesis pada model hewan, termasuk model kanker payudara, esofagus, lambung, dan usus besar. Penelitian lain menunjukkan bahwa kurkumin menghambat proktitis ulserativa dan penyakit Crohn, dan satu penelitian menunjukkan bahwa kurkumin menghambat kolitis ulserativa pada manusia. Studi lain mengevaluasi efek kombinasi kurkumin dan piperin pada pasien dengan pankreatitis tropis. Satu studi yang dilakukan pada pasien dengan poliposis adenomatosa familial menunjukkan bahwa kurkumin memiliki peran potensial dalam menghambat kondisi ini. Dalam penelitian tersebut, kelima pasien diobati dengan kurkumin dan quercetin selama rata-rata 6 bulan dan mengalami penurunan jumlah polip (60.4%) dan ukuran (50.9%) dari awal dengan efek samping minimal dan tidak ada kelainan yang ditentukan laboratorium.

Efek farmakodinamik dan farmakokinetik ekstrak temulawak oral pada pasien dengan kanker kolorektal juga telah dipelajari. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan kanker kolorektal lanjut yang refrakter terhadap kemoterapi standar, 15 pasien menerima ekstrak Curcuma setiap hari hingga 4 bulan. Hasil menunjukkan bahwa ekstrak Curcuma oral dapat ditoleransi dengan baik, dan efek toksik yang membatasi dosis tidak diamati. Studi lain menunjukkan bahwa pada pasien dengan kanker kolorektal stadium lanjut, dosis harian 3.6 g kurkumin menyebabkan penurunan 62% dalam produksi prostaglandin E2 yang dapat diinduksi pada hari 1 dan penurunan 57% pada hari 29 dalam sampel darah yang diambil 1 jam setelah pemberian dosis.

Uji klinis awal dengan 62 pasien kanker dengan lesi kanker eksternal di berbagai tempat (payudara, 37; vulva, 4; oral, 7; kulit, 7; dan lainnya, 11) melaporkan penurunan indera penciuman (90% pasien) , gatal (hampir semua pasien), ukuran lesi dan nyeri (10% pasien), dan eksudat (70% pasien) setelah aplikasi topikal salep yang mengandung kurkumin. Dalam uji klinis fase 1, dosis harian 8,000 mg kurkumin yang diminum selama 3 bulan menghasilkan perbaikan histologis lesi prakanker pada pasien dengan neoplasma intraepitel serviks uteri (satu dari empat pasien), metaplasia usus (satu dari enam pasien) , kanker kandung kemih (satu dari dua pasien), dan leukoplakia oral (dua dari tujuh pasien).

Hasil dari penelitian lain yang dilakukan oleh kelompok kami menunjukkan bahwa kurkumin menghambat aktivasi konstitutif NF-?B, COX-2, dan STAT3 dalam sel mononuklear darah perifer dari 29 pasien multiple myeloma yang terdaftar dalam penelitian ini. Kurkumin diberikan dalam dosis 2, 4, 8, atau 12 g/hari per oral. Pengobatan dengan kurkumin ditoleransi dengan baik tanpa efek samping. Dari 29 pasien, 12 menjalani pengobatan selama 12 minggu dan 5 menyelesaikan 1 tahun pengobatan dengan penyakit stabil. Studi lain dari kelompok kami menunjukkan bahwa kurkumin menghambat kanker pankreas. Kurkumin menurunkan regulasi ekspresi NF-?B, COX-2, dan STAT3 terfosforilasi dalam sel mononuklear darah perifer dari pasien (kebanyakan memiliki kadar awal jauh lebih tinggi daripada yang ditemukan pada sukarelawan sehat). Studi-studi ini menunjukkan bahwa kurkumin adalah agen anti-inflamasi dan kemopreventif yang kuat. Penjelasan rinci tentang kurkumin dan sifat antikankernya dapat ditemukan di salah satu ulasan terbaru kami (79).

Diallyldisulfide

Dialildisulfida, diisolasi dari bawang putih, menghambat pertumbuhan dan proliferasi sejumlah garis sel kanker termasuk usus besar, payudara, glioblastoma, melanoma, dan garis sel neuroblastoma. Studi terbaru menunjukkan bahwa senyawa ini menginduksi apoptosis pada sel kanker usus besar manusia DM Colo 320 dengan menghambat COX-2, NF-?B, dan ERK-2. Telah terbukti menghambat sejumlah kanker termasuk kanker usus besar yang diinduksi dimethylhydrazine, neoplasia yang diinduksi benzo[a]pyrene, dan aktivitas glutathione S-transferase pada tikus; karsinogenesis kulit yang diinduksi benzo[a]pyrene pada tikus; Kanker kerongkongan yang diinduksi N-nitrosomethylbenzylamine pada tikus; N-nitrosodiethylamine-induced forestomach neoplasia pada tikus A/J betina; karsinogenesis perut hutan yang diinduksi asam aristolochic pada tikus; fokus positif glutathione S-transferase yang diinduksi dietilnitrosamine di hati tikus; 2-amino-3 methylimidazo[4,5-f]kuinolin yang menginduksi hepatokarsinogenesis pada tikus; dan fokus hati yang diinduksi dietilnitrosamin dan adenoma hepatoseluler pada tikus C3H. Dialildisulfida juga telah terbukti menghambat mutagenesis atau tumorigenesis yang diinduksi oleh vinil karbamat dan N-nitrosodimetilamina; fokus preneoplastik hati yang diinduksi aflatoksin B1 dan N-nitrosodiethylamine pada tikus; aktivitas arylamine N-acetyltransfer-ase dan adduct 2-aminofluorene-DNA dalam sel leukemia promyelocytic manusia; tumor kulit tikus yang diinduksi DMBA; Mutasi yang diinduksi N-nitrosomethylbenzylamine pada kerongkongan tikus; dan ad-ducts DNA yang diinduksi dietilstilbesterol pada payudara tikus ACI betina.

Dialildisulfida diyakini membawa efek antikarsinogenik melalui sejumlah mekanisme, seperti pemulungan radikal; meningkatkan kadar glutathione; meningkatkan aktivitas enzim seperti glutathione S-transferase dan katalase; menghambat sitokrom p4502E1 dan mekanisme perbaikan DNA; dan mencegah kerusakan kromosom (80).

Thymoquinone

Agen kemoterapi dan kemoprotektif dari jintan hitam termasuk thymoquinone (TQ), dithymoquinone (DTQ), dan thymohydroquinone, yang hadir dalam minyak biji ini. TQ memiliki aktivitas antineoplastik terhadap berbagai sel tumor. DTQ juga berkontribusi pada efek kemoterapi Nigella sativa. Hasil studi in vitro menunjukkan bahwa DTQ dan TQ sama-sama sitotoksik terhadap beberapa garis sel induk dan terhadap garis sel tumor manusia yang resistan terhadap berbagai obat. TQ menginduksi apoptosis dengan jalur p53-dependen dan p53-independen dalam garis sel kanker. Ini juga menginduksi penghentian siklus sel dan memodulasi tingkat mediator inflamasi. Sampai saat ini, potensi kemoterapi TQ belum diuji, tetapi banyak penelitian telah menunjukkan efek antikanker yang menjanjikan pada model hewan. TQ menekan kanker perut yang diinduksi karsinogen dan pembentukan tumor kulit pada tikus dan bertindak sebagai agen kemopreventif pada tahap awal tumorigenesis kulit. Selain itu, kombinasi TQ dan obat antikanker yang digunakan secara klinis telah terbukti meningkatkan indeks terapi obat, mencegah jaringan nontumor dari kerusakan akibat kemoterapi, dan meningkatkan aktivitas antitumor obat-obatan seperti cisplatin dan ifosfamid. Sebuah laporan terbaru dari kelompok kami sendiri menetapkan bahwa TQ mempengaruhi jalur pensinyalan NF-?B dengan menekan produk gen yang diatur NF-?B dan NF-?B (81).

Capsaicin

Senyawa fenolik capsaicin (t8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide), komponen cabai merah, telah dipelajari secara ekstensif. Meskipun capsaicin telah dicurigai sebagai karsinogen, sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa capsaicin memiliki efek kemopreventif. Sifat antioksidan, anti-inflamasi, dan antitumor capsaicin telah ditetapkan baik dalam sistem in vitro dan in vivo. Sebagai contoh, menunjukkan bahwa capsaicin dapat menekan aktivasi NF-?B dan AP-1 yang distimulasi TPA dalam sel HL-60 yang dikultur. Selain itu, capsaicin menghambat aktivasi konstitutif NF-?B dalam sel melanoma maligna. Lebih lanjut, capsaicin sangat menekan aktivasi NF-?B yang dirangsang TPA dan aktivasi epidermal AP-1 pada tikus. Mekanisme lain yang diusulkan aksi capsaicin adalah interaksinya dengan enzim metabolisme xenobiotik, yang terlibat dalam aktivasi dan detoksifikasi berbagai karsinogen kimia dan mutagen. Metabolisme capsaicin oleh enzim hati menghasilkan intermediet radikal fenoksi reaktif yang mampu mengikat sisi aktif enzim dan makromolekul jaringan.

Capsaicin dapat menghambat agregasi trombosit dan menekan respons proinflamasi yang distimulasi kalsium-ionofor, seperti pembentukan anion superoksida, aktivitas fosfolipase A2, dan peroksidasi lipid membran dalam makrofag. Ini bertindak sebagai antioksidan di berbagai organ hewan laboratorium. Sifat anti-inflamasi capsaicin terhadap peradangan yang diinduksi karsinogen juga telah dilaporkan pada tikus dan tikus. Capsaicin telah memberikan efek perlindungan terhadap cedera mukosa lambung yang diinduksi etanol, erosi hemoragik, peroksidasi lipid, dan aktivitas myeloperoxidase pada tikus yang dikaitkan dengan penekanan COX-2. Meskipun tidak memiliki aktivitas pemicu tumor intrinsik, capsaicin menghambat tikus yang dipromosikan TPA papilomagenesis kulit (82).

Jahe

Gingerol, zat fenolik yang terutama ada dalam rempah jahe (Zingiber officinale Roscoe), memiliki efek farmakologis yang beragam termasuk efek antioksidan, antiapoptosis, dan antiinflamasi. Gingerol telah terbukti memiliki sifat antikanker dan kemopreventif, dan mekanisme aksi yang diusulkan termasuk penghambatan ekspresi COX-2 dengan memblokir jalur pensinyalan p38 MAPK�NF-?B. Sebuah laporan rinci tentang kemampuan pencegahan kanker gingerol disajikan dalam tinjauan baru-baru ini oleh Shukla dan Singh (83).

Anethole

Anethole, komponen aktif utama dari rempah adas, telah menunjukkan aktivitas antikanker. Pada tahun 1995, Al-Harbi dkk. (84) mempelajari aktivitas antitumor anethole terhadap karsinoma asites Ehrlich yang diinduksi dalam model tumor pada tikus. Studi tersebut mengungkapkan bahwa anethole meningkatkan waktu bertahan hidup, mengurangi berat tumor, dan mengurangi volume dan berat badan tikus yang mengandung EAT. Ini juga menghasilkan efek sitotoksik yang signifikan dalam sel EAT di kaki, mengurangi kadar asam nukleat dan MDA, dan meningkatkan konsentrasi NP-SH.

Perubahan histopatologi yang diamati setelah pengobatan dengan anethole sebanding dengan setelah pengobatan dengan obat sitotoksik standar siklofosfamid. Frekuensi kemunculan mikronukleus dan rasio eritrosit polikromatik terhadap eritrosit normokromatik menunjukkan anethole bersifat mitodepresif dan nonklastogenik pada sel femoral mencit. Pada tahun 1996, Sen et al., (85) mempelajari aktivitas penghambatan NF-?B dari turunan anethole dan anetholdithiolthione. Hasil studi mereka menunjukkan bahwa anethole menghambat H2O2, phorbol myristate acetate atau TNF alpha menginduksi aktivasi NF-?B dalam sel T jurkat manusia (86) mempelajari aktivitas antikarsinogenik anethole trithione terhadap DMBA yang diinduksi dalam model kanker payudara tikus. Hasil penelitian menunjukkan bahwa fitokimia ini menghambat pertumbuhan tumor payudara dengan cara yang tergantung dosis.

Nakagawa dan Suzuki (87) mempelajari metabolisme dan mekanisme kerja trans-anethole (anethole) dan aktivitas mirip estrogen dari senyawa dan metabolitnya dalam hepatosit tikus yang baru diisolasi dan sel kanker payudara manusia MCF-7 yang dikultur. Hasil menunjukkan bahwa biotransformasi anethole menginduksi efek sitotoksik pada konsentrasi yang lebih tinggi di hepatosit tikus dan efek estrogenik pada konsentrasi yang lebih rendah dalam sel MCF-7 berdasarkan konsentrasi intermediet terhidroksilasi, 4OHPB. Hasil dari studi praklinis menunjukkan bahwa senyawa organosulfur anethole dithiolethione dapat menjadi agen kemopreventif yang efektif melawan kanker paru-paru. Lam et al, (88) melakukan percobaan fase 2b anethole dithiolethione pada perokok dengan displasia bronkial. Hasil uji klinis ini menunjukkan bahwa anethole dithiolethione adalah agen kemopreventif yang berpotensi manjur melawan kanker paru-paru.

Diosgenin

Diosgenin, saponin steroid yang ada dalam fenugreek, telah terbukti menekan peradangan, menghambat proliferasi, dan menginduksi apoptosis pada berbagai sel tumor. Penelitian selama dekade terakhir telah menunjukkan bahwa diosgenin menekan proliferasi dan menginduksi apoptosis pada berbagai garis sel kanker. Efek antiproliferatif diosgenin dimediasi melalui penghentian siklus sel, gangguan homeostasis Ca2+, aktivasi p53, pelepasan faktor pemicu apoptosis, dan modulasi aktivitas caspase-3. Diosgenin juga menghambat fokus crypt usus yang menyimpang yang diinduksi azoxymethane, telah terbukti menghambat peradangan usus, dan memodulasi aktivitas LOX dan COX-2. Diosgenin juga telah terbukti mengikat reseptor kemokin CXCR3, yang memediasi respon inflamasi. Hasil dari laboratorium kami sendiri telah menunjukkan bahwa diosgenin menghambat osteoklastogenesis, invasi sel, dan proliferasi sel melalui regulasi-down Akt, aktivasi I?B kinase, dan ekspresi gen regulasi-NF-?B (89).

eugenol

Eugenol merupakan salah satu komponen aktif cengkeh. Studi yang dilakukan oleh Ghosh et al. (90) menunjukkan bahwa eugenol menekan proliferasi sel melanoma. Dalam studi xenograft B16, pengobatan eugenol menghasilkan penundaan pertumbuhan tumor yang signifikan, penurunan hampir 40% dalam ukuran tumor, dan peningkatan 19% dalam waktu rata-rata ke titik akhir. Lebih penting lagi, 50% hewan dalam kelompok kontrol mati karena pertumbuhan metastatik, sedangkan tidak ada pada kelompok perlakuan eugenol yang menunjukkan tanda-tanda invasi sel atau metastasis. Pada tahun 1994, Sukumaran dkk. (91) menunjukkan bahwa eugenol DMBA menginduksi tumor kulit pada tikus. Studi yang sama menunjukkan bahwa eugenol menghambat pembentukan superoksida dan peroksidasi lipid dan aktivitas radikal yang mungkin bertanggung jawab atas tindakan kemopreventifnya. Studi yang dilakukan oleh Imaida et al. (92) menunjukkan bahwa eugenol meningkatkan perkembangan hiperplasia dan papiloma yang diinduksi 1,2-dimetilhidrazin di perut hutan tetapi menurunkan insidensi nefroblastoma ginjal yang diinduksi 1-metil-1-nitro-sourea pada tikus jantan F344.

Studi lain yang dilakukan oleh Pisano et al. (93) menunjukkan bahwa eugenol dan bifenil (S)-6,6?-dibromo-dehydrodieugenol terkait menimbulkan aktivitas antiproliferatif spesifik pada sel tumor neuroektodermal, sebagian memicu apoptosis. Pada tahun 2003, Kim et al. (94) menunjukkan bahwa eugenol menekan ekspresi mRNA COX-2 (salah satu gen utama yang terlibat dalam proses peradangan dan karsinogenesis) dalam sel HT-29 dan sel RAW264.7 makrofag tikus yang distimulasi lipopolisakarida. Studi lain oleh Deigner et al. (95) menunjukkan bahwa 1?-hydroxyeugenol adalah penghambat yang baik dari 5-lipoxygenase dan oksidasi lipoprotein densitas rendah yang dimediasi oleh Cu(2+). Studi oleh Rompelberg et al. (96) menunjukkan bahwa pengobatan in vivo tikus dengan eugenol mengurangi mutagenisitas benzopyrene dalam uji mutagenisitas Salmonella typhimurium, sedangkan pengobatan in vitro sel yang dikultur dengan eugenol meningkatkan genotoksisitas benzopyrene.

Makanan Gandum

Makanan utama gandum utuh adalah gandum, beras, dan jagung; yang kecil adalah barley, sorghum, millet, rye, dan oats. Biji-bijian membentuk makanan pokok untuk sebagian besar budaya, tetapi sebagian besar dimakan sebagai produk biji-bijian olahan di negara-negara Barat (97). Biji-bijian utuh mengandung antioksidan kemopreventif seperti vitamin E, tokotrienol, asam fenolik, lignan, dan asam fitat. Kandungan antioksidan dari biji-bijian utuh kurang dari beberapa buah beri tetapi lebih besar dari buah-buahan atau sayuran biasa (98). Proses pemurnian mengkonsentrasikan karbohidrat dan mengurangi jumlah makronutrien, vitamin, dan mineral lainnya karena lapisan luar dihilangkan. Faktanya, semua nutrisi dengan tindakan pencegahan potensial terhadap kanker berkurang. Misalnya, vitamin E berkurang sebanyak 92% (99).

Asupan gandum ditemukan untuk mengurangi risiko beberapa kanker termasuk kanker rongga mulut, faring, kerongkongan, kantong empedu, laring, usus, kolorektum, saluran pencernaan bagian atas, payudara, hati, endometrium, ovarium, kelenjar prostat, kandung kemih, ginjal, dan kelenjar tiroid, serta limfoma, leukemia, dan mieloma (100,101). Asupan makanan gandum dalam studi ini mengurangi risiko kanker sebesar 30-70% (102).

Bagaimana biji-bijian dapat mengurangi risiko kanker? Beberapa mekanisme potensial telah dijelaskan. Misalnya, serat tidak larut, konstituen utama dari biji-bijian, dapat mengurangi risiko kanker usus (103). Selain itu, serat tidak larut mengalami fermentasi, sehingga menghasilkan asam lemak rantai pendek seperti butirat, yang merupakan penekan penting pembentukan tumor (104). Biji-bijian utuh juga memediasi respons glukosa yang menguntungkan, yang melindungi terhadap kanker payudara dan usus besar (105). Juga, beberapa fitokimia dari biji-bijian dan kacang-kacangan dilaporkan memiliki tindakan kemopreventif terhadap berbagai jenis kanker. Misalnya, isoflavon (termasuk daidzein, genistein, dan equol) adalah senyawa difenolik nonsteroid yang ditemukan pada tanaman polong-polongan dan memiliki aktivitas antiproliferatif. Temuan dari beberapa, tetapi tidak semua, penelitian telah menunjukkan korelasi yang signifikan antara diet berbasis kedelai yang kaya isoflavon dan penurunan insiden kanker atau kematian akibat kanker pada manusia. Laboratorium kami telah menunjukkan bahwa tokotrienol, tetapi bukan tokoferol, dapat menekan aktivasi NF-?B yang diinduksi oleh sebagian besar karsinogen, sehingga menyebabkan penekanan berbagai gen yang terkait dengan proliferasi, kelangsungan hidup, invasi, dan angiogenesis tumor (106).

Studi observasional telah menyarankan bahwa diet kaya isoflavon kedelai (seperti diet khas Asia) adalah salah satu faktor yang paling signifikan berkontribusi untuk insiden diamati lebih rendah dan kematian kanker prostat di Asia. Berdasarkan temuan tentang diet dan tingkat ekskresi urin yang terkait dengan daidzein, genistein, dan equol pada subjek Jepang dibandingkan dengan temuan pada subjek Amerika atau Eropa, isoflavonoid dalam produk kedelai diusulkan sebagai agen yang bertanggung jawab untuk mengurangi risiko kanker. Selain efeknya pada kanker payudara, genistein dan isoflavon terkait juga menghambat pertumbuhan sel atau perkembangan kanker yang diinduksi secara kimiawi di perut, kandung kemih, paru-paru, prostat, dan darah (107).

vitamin

Meskipun kontroversial, peran vitamin dalam kemoprevensi kanker semakin dievaluasi. Buah-buahan dan sayuran adalah sumber makanan utama vitamin kecuali vitamin D. Vitamin, terutama vitamin C, D, dan E, dilaporkan memiliki aktivitas kemopreventif kanker tanpa toksisitas yang jelas.

Temuan studi epidemiologi menunjukkan bahwa efek antikanker/kemopreventif vitamin C terhadap berbagai jenis kanker berkorelasi dengan aktivitas antioksidannya dan dengan penghambatan peradangan dan komunikasi interseluler gap junction. Temuan dari studi epidemiologi baru-baru ini menunjukkan bahwa konsentrasi vitamin C yang tinggi dalam plasma memiliki hubungan terbalik dengan kematian terkait kanker. Pada tahun 1997, panel ahli di World Cancer Research Fund dan American Institute for Cancer Research memperkirakan bahwa vitamin C dapat mengurangi risiko kanker lambung, mulut, faring, kerongkongan, paru-paru, pankreas, dan leher rahim (108).

Efek protektif vitamin D dihasilkan dari perannya sebagai faktor transkripsi inti yang mengatur pertumbuhan sel, diferensiasi, apoptosis, dan berbagai mekanisme seluler yang menjadi pusat perkembangan kanker (109).

Latihan/Aktivitas Fisik

Ada banyak bukti yang menunjukkan bahwa latihan fisik secara teratur dapat mengurangi kejadian berbagai jenis kanker. Gaya hidup yang tidak banyak bergerak telah dikaitkan dengan sebagian besar penyakit kronis. Kurangnya aktivitas fisik telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, usus besar, prostat, dan pankreas dan melanoma (110). Peningkatan risiko kanker payudara di antara wanita menetap yang telah terbukti karena kurang olahraga telah dikaitkan dengan konsentrasi serum estradiol yang lebih tinggi, konsentrasi globulin pengikat hormon yang lebih rendah, massa lemak yang lebih besar, dan kadar insulin serum yang lebih tinggi. Ketidakaktifan fisik juga dapat meningkatkan risiko kanker usus besar (kemungkinan besar karena peningkatan waktu transit GI, sehingga meningkatkan durasi kontak dengan karsinogen potensial), meningkatkan kadar insulin yang bersirkulasi (mempromosikan proliferasi sel epitel kolon), mengubah kadar prostat, menekan fungsi kekebalan, dan memodifikasi metabolisme asam empedu. Selain itu, pria dengan tingkat aktivitas fisik yang rendah dan wanita dengan indeks massa tubuh yang lebih besar lebih mungkin mengalami mutasi Ki-ras pada tumor mereka, yang terjadi pada 30-50% kanker usus besar. Pengurangan hampir 50% dalam kejadian kanker usus besar diamati di antara mereka yang memiliki tingkat aktivitas fisik tertinggi (111). Demikian pula, kadar testosteron darah dan IGF-1 yang lebih tinggi dan kekebalan yang ditekan karena kurang olahraga dapat meningkatkan kejadian kanker prostat. Satu studi menunjukkan bahwa pria yang tidak banyak bergerak memiliki 56% dan wanita memiliki insiden melanoma 72% lebih tinggi daripada mereka yang berolahraga 5-7 hari per minggu (112).

Pembatasan kalori

Puasa adalah jenis pembatasan kalori (CR) yang ditentukan di sebagian besar budaya. Mungkin salah satu laporan pertama bahwa CR dapat mempengaruhi kejadian kanker diterbitkan pada tahun 1940 tentang pembentukan tumor kulit dan hepatoma pada tikus (113, 114). Sejak itu, beberapa laporan tentang hal ini telah diterbitkan (115, 116). Pembatasan diet, terutama CR, adalah pengubah utama dalam karsinogenesis eksperimental dan diketahui secara signifikan mengurangi kejadian neoplasma. Gross dan Dreyfuss melaporkan bahwa pembatasan 36% dalam asupan kalori secara dramatis menurunkan tumor padat dan/atau leukemia yang diinduksi radiasi (117, 118). Yoshida dkk. (119) juga menunjukkan bahwa CR mengurangi kejadian leukemia myeloid yang disebabkan oleh pengobatan tunggal dengan iradiasi seluruh tubuh pada tikus.

Bagaimana CR mengurangi kejadian kanker tidak sepenuhnya dipahami. CR pada hewan pengerat menurunkan kadar glukosa plasma dan IGF-1 dan menunda atau melemahkan kanker dan peradangan tanpa efek samping ireversibel (120). Sebagian besar penelitian yang dilakukan tentang efek CR pada hewan pengerat bersifat jangka panjang; namun, itu tidak mungkin pada manusia, yang secara rutin mempraktikkan CR sementara. Efek yang dimiliki CR sementara pada kanker pada manusia tidak jelas.

Kesimpulan

Berdasarkan studi yang dijelaskan di atas, kami mengusulkan hipotesis pemersatu bahwa semua faktor gaya hidup yang menyebabkan kanker (agen karsinogenik) dan semua agen yang mencegah kanker (agen kemopreventif) terkait melalui peradangan kronis (Gbr. 10). Fakta bahwa peradangan kronis terkait erat dengan jalur tumorigenik terbukti dari banyak bukti.

Pertama, penanda inflamasi seperti sitokin (seperti TNF, IL-1, IL-6, dan kemokin), enzim (seperti COX-2, 5-LOX, dan matrix metalloproteinase-9 [MMP-9]), dan adhesi molekul (seperti molekul adhesi antar sel 1, molekul adhesi leukosit endotelium 1, dan molekul adhesi sel vaskular 1) telah terkait erat dengan tumorigenesis. Kedua, semua produk gen inflamasi ini telah terbukti diatur oleh faktor transkripsi nuklir, NF-?B. Ketiga, NF-?B telah terbukti mengontrol ekspresi produk gen lain yang terkait dengan tumorigenesis seperti kelangsungan hidup sel tumor atau antiapoptosis (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivin, cFLIP, dan TRAF-1), proliferasi (seperti c-myc dan cyclin D1), invasi (MMP-9), dan angiogenesis (faktor pertumbuhan endotel vaskular). Keempat, pada sebagian besar kanker, peradangan kronis mendahului tumorigenesis.

Kelima, sebagian besar karsinogen dan faktor risiko lain untuk kanker, termasuk asap rokok, obesitas, alkohol, hiperglikemia, agen infeksi, sinar matahari, stres, karsinogen makanan, dan polutan lingkungan, telah terbukti mengaktifkan NF-?B. Keenam, aktivasi NF-?B konstitutif telah ditemukan di sebagian besar jenis kanker. Ketujuh, sebagian besar agen kemoterapi dan ?-radiasi, yang digunakan untuk pengobatan kanker, menyebabkan aktivasi NF-?B. Kedelapan, aktivasi NF-?B telah dikaitkan dengan kemoresistensi dan radioresistensi. Kesembilan, supresi NF-?B menghambat proliferasi tumor, menyebabkan apoptosis, menghambat invasi, dan menekan angiogenesis. Kesepuluh, polimorfisme gen TNF, IL-1, IL-6, dan cyclin D1 yang ditemui pada berbagai kanker semuanya diatur oleh NF-?B. Juga, mutasi pada gen yang mengkode inhibitor NF-?B telah ditemukan pada kanker tertentu. Kesebelas, hampir semua agen kemopreventif yang dijelaskan di atas telah terbukti menekan aktivasi NF-?B. Singkatnya, ulasan ini menguraikan pencegahan kanker berdasarkan faktor risiko utama kanker. Persentase kematian terkait kanker yang disebabkan oleh diet dan tembakau mencapai 60-70% di seluruh dunia.

PENGAKUAN

Penelitian ini didukung oleh The Clayton Foundation for Research (ke BBA).