Peremajaan Neuroinflamasi Dan Psikiatri

Neuroinflamasi:

Abstrak

Beberapa baris bukti mendukung peran patogenik neuroinflamasi pada penyakit kejiwaan. Sementara penyakit autoimun sistemik didokumentasikan dengan baik penyebab gangguan neuropsikiatri, ensefalitis autoimun sinaptik dengan gejala psikotik sering tidak dikenali. Sejalan dengan kaitan antara gejala kejiwaan dan autoimunitas pada penyakit autoimun, kelainan neuroimunologis terjadi pada gangguan kejiwaan klasik (misalnya, depresi mayor, bipolar, skizofrenia, dan gangguan obsesif-kompulsif). Investigasi terhadap patofisiologi kondisi ini secara tradisional menekankan disregulasi sistem glutamatergik dan monoaminergik, namun mekanisme yang menyebabkan kelainan neurotransmitter ini tetap sulit dipahami. Kami meninjau hubungan antara autoimmunity dan gangguan neuropsikiatrik, dan bukti manusia dan eksperimental yang mendukung peran patogenik neuroinflamasi pada gangguan kejiwaan klasik terpilih. Memahami bagaimana sistem psikososial, genetik, imunologis dan neurotransmitter berinteraksi dapat mengungkapkan petunjuk patogen dan membantu menargetkan terapi pencegahan dan gejala baru.

Kata kunci:

• Neuroinflammation,
• Psikoneuroimunologi,
• Astrocyte,
• Microglia,
• Sitokin,
• Stres oksidatif,
• Depresi,
• Gangguan obsesif-kompulsif,
• Gangguan bipolar, skizofrenia

Pengantar

Karena kelainan biologis semakin teridentifikasi di antara pasien dengan gangguan kejiwaan, perbedaan antara penyakit neurologis dan psikiatri memudar. Selain penyakit autoimun sistemik yang terkait dengan manifestasi psikiatri (misalnya lupus) [1], baru-baru ini, pasien dengan psikosis akut terisolasi diidentifikasi dengan ensefalitim autoimun sinaptik (1-2). Pasien-pasien ini sering keliru didiagnosis dengan gangguan psikologi primer refrakter, menunda inisiasi terapi kekebalan yang efektif (Tabel 6). Selain itu, bukti yang berkembang mendukung peran patogen antibodi anti-neuronal pada gangguan neuropsikiatri [1].

Pemisahan gangguan neurologis dan kejiwaan, didukung oleh konsepsi Descartes tentang 'pikiran' sebagai entitas yang berbeda secara ontologis dan oleh reproduktifitas kelainan neuropatologis, mendominasi pengobatan di19th dan awal 20th century [8]. Sejak itu, kumpulan penyebab biologis yang dapat direproduksi, mulai dari neurosifilis, trauma kepala, stroke, tumor, pelonggaran dan banyak lainnya menyebabkan kompleks gejala yang tumpang tindih dengan gangguan kejiwaan klasik [9-11]. Baru-baru ini, kelainan neuroinflammatory dan imunologis telah didokumentasikan pada pasien dengan gangguan kejiwaan klasik.

Modulator imun perifer dapat menginduksi gejala kejiwaan pada model hewan dan manusia [12-19]. Hewan sehat yang disuntik dengan pro-inflamasi IL-1? dan tumor necrosis factor alpha (TNF-?) sitokin menunjukkan 'perilaku sakit' terkait dengan penarikan sosial [12]. Pada manusia, suntikan endotoksin dosis rendah menonaktifkan striatum ventral, wilayah penting untuk pemrosesan hadiah, menghasilkan anhedonia gejala depresi yang melemahkan [14]. Kira-kira 45% pasien hepatitis C dan kanker yang tidak mengalami depresi diobati dengan IFN-? mengembangkan gejala depresi yang berhubungan dengan peningkatan kadar serum IL-6 [12,15,17,18].

Kondisi medis yang berhubungan dengan kelainan inflamasi dan imunologi kronis, termasuk obesitas, diabetes, keganasan, rheumatoid arthritis, dan multiple sclerosis, merupakan faktor risiko depresi dan gangguan bipolar [10,12,13,15,17,18]. Yang positif�korelasi antara kondisi medis dan penyakit kejiwaan ini menunjukkan adanya proses inflamasi yang meluas yang mempengaruhi otak di antara organ lain [10,19,20]. Sebuah studi berbasis populasi 30 menunjukkan bahwa memiliki a penyakit autoimun atau rawat inap untuk infeksi serius meningkatkan risiko pengembangan skizofrenia oleh 29% dan 60%, masing-masing [16]. Selanjutnya, virus herpes simpleks, Toxoplasma gondii, cytomegalovirus, dan influenza selama kehamilan meningkatkan risiko pengembangan skizofrenia [16].

Seluler perifer [21,22] (Tabel 2), dan kelainan imunologi humoral [13,21-23] lebih umum pada pasien psikiatri dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Dalam kedua studi percontohan (n = 34 pasien dengan gangguan depresi mayor (MDD), n = 43 kontrol sehat) dan replikasi (n = 36 MDD, n = 43 kontrol sehat), uji serum yang terdiri dari sembilan biomarker serum membedakan subjek MDD dari yang sehat. kontrol dengan sensitivitas 91.7% dan spesifisitas 81.3%; biomarker yang meningkat secara signifikan untuk gejala neuropsikiatri adalah molekul imunologi antitripsin alfa 1, myeloperoksidase, dan TNF-? reseptor II [23].

Kami pertama kali meninjau hubungan antara autoimmunity dan gangguan neuropsikiatrik, termasuk: 1) lupus eritematosus sistemik (SLE) sebagai prototipe penyakit auto-imun sistemik; 2) ensefalit autoimun yang terkait dengan autoantibodi serum anti-sinaptik dan glutamat asam (GAD); dan 3) gangguan autoimun neuropsikiatri anak yang terkait dengan infeksi streptokokus (PANDAS) dan gangguan obsesif-kompulsif murni (OCD) yang terkait dengan ganglia anti-basal / autoantibodi talamus. Kami kemudian membahas peran peradangan bawaan / autoimunitas pada gangguan kejiwaan klasik, termasuk MDD, gangguan bipolar (BPD), skizofrenia, dan OCD.

Gangguan Neuropsikiatrik Terkait dengan Autoimunitas

Systemic Lupus Erythematosus

Antara 25% hingga 75% pasien SLE memiliki keterlibatan sistem saraf pusat (SSP), dengan gejala psikiatrik biasanya terjadi dalam dua tahun pertama onset penyakit. Gejala kejiwaan mungkin termasuk kecemasan, suasana hati dan gangguan psikotik [97]. Pencitraan resonansi magnetik otak (MRI) normal pada sekitar 42% kasus SLE neuropsikiatri [97]. Kerusakan mikroangiopati dan sawar darah otak (BBB) ​​dapat menyebabkan masuknya autoantibodi ke dalam otak [97]. Antibodi ini termasuk anti-ribosomal P (positif pada 90% pasien SLE psikotik) [1], sel anti-endotel, anti-ganglioside, anti-dsDNA, subunit anti-2A/2B dari reseptor N-metil-D-aspartat ( NMDAR) dan antibodi anti-fosfolipid [97]. Sitokin pro-inflamasi terutama IL-6 [97], S100B�[97], molekul adhesi intra-seluler 1 [97] dan matrix-metalloproteinase-9 [98] juga meningkat pada SLE. Manifestasi psikiatri SLE, penyakit Sjogren, sindrom Susac, vaskulitis SSP, penyakit CNS Whipple, dan penyakit Behc'et baru-baru ini ditinjau [1].

Ensefalitida Autoimun Neuropsikiatri Yang Berhubungan Dengan Serum Anti-Sinaptik & Asam Glutamat Dekarboksilase

Autoantibodi

Ensefalitida autoimun ditandai dengan onset akut kejang lobus temporal, gambaran psikiatri, dan defisit kognitif [2,3,99-108]. Patofisiologi biasanya dimediasi oleh autoantibodi yang menargetkan autoantigen sinaptik atau intraseluler dalam kaitannya dengan plastik paraneo atau asal nonparaneoplastik [3]. Autoantibodi anti-sinaptik menargetkan subunit NR1 dari NMDAR [100,108,109], kompleks saluran kalium dengan gerbang tegangan (VGKC) (subunit Kv1, glioma kaya leusin yang tidak aktif (LGI1) dan protein terkait kontak 2 (CASPR2)) [101,102,106], GluR1 dan GluR2 subunit dari amino-3- hidroksi-5-metil-l-4-reseptor asam isoxazolepropionic (AMPAR) [6,110,111] dan subunit B1 dari? -Aminobutirat asam B reseptor (GABABR) [3,99,103]. Autoantibodi anti-intraseluler menargetkan onconeuronal dan autoantigen GAD-65 [2,3].

Peradangan yang terkait dengan autoantibodi anti-sinaptik, terutama NMDAR-autoantibodi, biasanya jauh lebih ringan daripada yang terkait dengan autoantibodi GAD atau autoantibodi anti-neuronal yang terkait dengan gangguan auto-imun sistemik atau sindrom paraneoplastik [2,107].

Meskipun gejala neurologis akhirnya muncul, manifestasi kejiwaan, mulai dari kecemasan [2,3] hingga psikosis meniru skizofrenia [2-6], awalnya dapat mendominasi atau mendahului fitur neurologis. Sampai dua pertiga pasien dengan ensefalitis autoimun anti-NMDAR, awalnya hadir untuk layanan psikiatri [5]. Anti-sinapsis antibodi-mediated autoimun encephalitides harus dipertimbangkan dalam diferensial psikosis akut [2-6]. Presentasi psikiatri dapat mencakup laboratorium MRI otak normal dan cairan serebrospinal (CSF), tanpa ensefalopati atau kejang [2,3,5,6,107]. Kami melaporkan kasus autoantibodi GAD seropositif yang terkait dengan neuroinflamasi yang telah terbukti dengan biopsi, terlepas dari analisis MRI dan CSF otak normal, di mana pasien menjalani psikosis terisolasi yang didiagnosis skizofrenia dengan Manual Diagnostik dan Statistik Mental Disorders, kriteria 4th Edition (DSM-IV) [2]. Selanjutnya, ensefalitir autoimun seronegatif juga dapat hadir dengan gangguan neuropsikiatrik yang menonjol, membuat diagnosis lebih sulit dipahami [107,112,113]. Gambaran psikiatri dan neurologis yang terkait dengan autoantibodi anti-sinaptik dan sinapsis dirangkum dalam Tabel 1 [1-6,99-108,114].

Serum anti-sinaptik dan autoantibodi GAD dapat terjadi pada pasien dengan gangguan kejiwaan murni [2,4,5,112,115-121]. Dalam kohort prospektif dari 29 subjek yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia, autoantibodi anti-NMDAR serum ditemukan pada tiga subjek, dan autoantibodi anti-VGKC kompleks ditemukan pada satu subjek [5]. Menggunakan teknik yang lebih sensitif untuk mendeteksi autoantibodi immunoglobulin G (IgG) NR1 pada 100 pasien dengan skizofrenia tertentu, tidak ada autoantibodi yang teridentifikasi [122]. Namun, penelitian ini tidak menilai autoantibodi yang menargetkan subunit NR2 dari NMDAR. Penelitian lain melaporkan secara signifikan peningkatan kemungkinan peningkatan (tingkat kontrol non-psikiatri persentil ke-90) tingkat antibodi NR2 (rasio odds (OR) 2.78, interval kepercayaan 95% (CI) 1.26 hingga 6.14, P = 0.012) di antara individu dengan mania akut ( n = 43), tetapi tidak pada mania kronis atau skizofrenia [116].

PANDAS & Gangguan Obsesif-Kompulsif Murni Terkait Dengan Ganglia Anti-Basal / Talamik Autoantibodi

OCD sering memperumit gangguan neurologis yang melibatkan ganglia basal termasuk chorea Sydenham, penyakit Huntington, dan penyakit Parkinson. Antibodi ganglia antibasal terlibat dalam chorea Sydenham [123]. PANDAS ditandai dengan eksaserbasi akut gejala OCD dan/atau tics motorik/fonik setelah infeksi streptokokus hemolitik grup A prodromal. Patofisiologi dianggap melibatkan reaktivitas silang antara antibodi anti-streptokokus dan protein ganglia basal [124]. Tumpang tindih klinis antara PANDAS dan OCD murni menunjukkan mekanisme etiologi umum [125].

Di antara kohort acak dari 21 pasien OCD murni, 91.3% memiliki CSF anti-basal ganglia (P <0.05) dan autoantibodi anti-thalamic (P <0.005) pada 43 kDa [88], paralel dengan kelainan fungsional pada cortico-striatal-thalamo sirkuit -cortico subjek OCD [84]. Studi lain mendokumentasikan bahwa 42% (n = 21) subjek anak-anak dan remaja OCD memiliki autoantibodi anti-basal ganglia serum pada 40, 45, dan 60 kDa dibandingkan dengan 2% sampai 10% dari kontrol (P = 0.001) [7]. Autoantibodi ganglia antibasal terdeteksi dalam serum 64% subjek PANDAS (n = 14), dibandingkan dengan hanya 9% (n = 2) dari kontrol streptokokus-positif/OCD-negatif (P <0.001) [126]. Satu studi tidak menemukan perbedaan antara prevalensi autoantibodi ganglia anti-basal pada OCD (5.4%, n = 4) versus kontrol MDD (0%) [127]; namun, batasannya adalah penggunaan acak korteks tikus dan ganglia basal sapi dan korteks yang mungkin membatasi identifikasi kasus seropositif.

Autoantigen basal ganglia adalah aldolase C (40 kDa), enolase neuronal-spesifik/non-neuronal (45 kDa doublet) dan piruvat kinase M1 (60 kDa)-enzim glikolitik neuronal-yang terlibat dalam neurotransmisi, metabolisme neuronal

Halaman 3 dari 24 dan pensinyalan sel [128]. Enzim ini menunjukkan homologi struktural substansial untuk protein streptokokus [129]. Studi terbaru (96 OCD, 33 MDD, 17 subjek skizofrenia) menguji serum pasien terhadap piruvat kinase, aldolase C dan enolase, khususnya; proporsi yang lebih besar dari subyek OCD adalah sero-positif relatif terhadap kontrol (19.8% (n = 19) versus 4% [n = 2], P = 0.012) [130].

Namun, dalam penelitian yang sama hanya satu dari subyek positif ON 19 sero-positif juga memiliki antibodi anti-streptolysin O positif, yang menunjukkan bahwa pada OCD murni, seronegativitas antibodi anti-streptolysin O tidak menyingkirkan adanya autoantibodi ganglia anti-basal. .

Pada OCD murni, sero-positivity untuk antibodi ganglia / thalamic anti-basal dikaitkan dengan peningkatan kadar glisin CSF (P = 0.03) [88], yang menunjukkan bahwa zat anti-bodi ini berkontribusi terhadap hyperglutamatergia yang diamati pada OCD [84,88,131]. Perbaikan OCD yang dipicu infeksi dengan terapi kekebalan mendukung patogenisitas autoantibodi ini [132]. Uji coba NIH yang besar yang menilai keefektifan imunoglobulin intravena (IVIG) untuk anak-anak dengan onset akut OCD dan antibodi anti-streptokokus sedang berlangsung (ClinicalTrials.gov: NCT01281969). Namun, temuan kadar glutamat CSF yang sedikit lebih tinggi pada pasien OCD dengan ganglia anti-basalis negatif CSF / antikanker thalamik dibandingkan dengan antibodi CSF positif menunjukkan bahwa mekanisme non-imunologis dapat berperan dalam OCD [84]. Mekanisme lain, termasuk peradangan yang dimediasi sitokin (Tabel 2), juga dihipotesiskan.

Gangguan Psikiatri Terkait dengan Peradangan Baidu

Gangguan peradangan/autoimunitas bawaan terjadi pada beberapa pasien dengan gangguan kejiwaan klasik. Kami membahas kelainan SSP terkait peradangan bawaan termasuk patologi glial, peningkatan kadar sitokin, aktivasi siklo-oksigenase, disregulasi glutamat, peningkatan kadar S100B, peningkatan stres oksidatif, dan disfungsi BBB pada MDD, BPD, skizofrenia, dan OCD. Kami juga menjelaskan bagaimana peradangan bawaan dapat secara mekanis terkait dengan kelainan monoaminergik dan glutamatergik tradisional yang dilaporkan pada gangguan ini (Gambar 1 dan 2). Peran terapeutik agen antiinflamasi pada gangguan kejiwaan juga ditinjau.

Histopatologi Astroglial & Oligodendroglial

Astroglia dan oligodendroglia sangat penting untuk saraf metabolik homeostasis, perilaku dan fungsi kognitif yang lebih tinggi [54-56,133-136]. Astroglia diam normal memberikan energi dan dukungan trofik untuk neuron, mengatur transmisi saraf sinaptik (Gambar 2), sinaptogenesis, aliran darah serebral, dan mempertahankan integritas BBB [134,136,137]. Oligodendroglia dewasa memberikan energi dan dukungan trofik ke neuron dan menjaga integritas BBB, dan mengatur perbaikan aksonal�dan myelination dari saluran materi putih yang menyediakan konektivitas antar dan intra-hemispheric [54-56]. Baik astroglia dan oligodendroglia menghasilkan sitokin anti-inflamasi yang dapat menurunkan-mengatur peradangan berbahaya [52,55].

Di MDD, kehilangan astroglial adalah temuan post-mortem yang konsisten di area yang relevan secara fungsional, termasuk korteks cingulate anterior, korteks prefrontal, amigdala, dan materi putih [35-38,42-46,55,138-147], dengan sedikit pengecualian [42,43]. Studi post-mortem menunjukkan peningkatan protein asam glial fibrillary acidic (GFAP) - kerapatan astroglial positif terutama pada korteks prefrontal [37,38] dan amigdala [36]. Analisis proteomik besar korteks frontal dari pasien depresi menunjukkan penurunan yang signifikan pada tiga isoform GFAP [39]. Meskipun dalam satu penelitian yang melaporkan tidak ada kerugian glial yang signifikan, analisis subkelompok menunjukkan penurunan yang signifikan (75%) pada kepadatan astroglial GFAP-positif di antara subjek penelitian yang berusia di bawah 45 tahun [35]. Sebuah studi morfometrik sama sekali tidak menunjukkan adanya perubahan kerapatan glial pada otak MDD akhir-akhir [148]. Kami berhipotesis bahwa ketidakhadiran hilangnya astroglial di antara pasien MDD yang lebih tua mungkin mencerminkan astrogliosis sekunder [35] yang dikaitkan dengan usia yang lebih tua [42,50] dan bukan negatif sejati.

Penelitian pada hewan konsisten dengan penelitian pada manusia yang menunjukkan hilangnya astroglial pada MDD. Tikus Wistar-Kyoto yang diketahui menunjukkan perilaku seperti depresi menunjukkan penurunan kepadatan astroglial di area yang sama seperti yang diamati pada manusia [40]. Pemberian agen beracun astroglial, asam L-alpha-aminoadipic, menginduksi gejala seperti depresi pada tikus, menunjukkan bahwa kehilangan astroglial bersifat patogen pada MDD [41].

Penelitian post-mortem subjek MDD yang didokumentasikan mengurangi kepadatan oligodendroglial pada korteks prefrontal dan amigdala [54-57,66], yang dapat berkorelasi dengan perubahan materi putih fokal otak MRI yang kadang-kadang dicatat pada beberapa pasien MDD [57]. Namun, kelainan mikrovaskular juga dapat menyebabkan perubahan ini [57].

Di BPD, beberapa penelitian menunjukkan kerugian glial yang signifikan [138,143,149,150], sementara yang lainnya tidak [37,44-46]. Temuan yang tidak konsisten ini mungkin diakibatkan oleh kurangnya kontrol untuk: 1) dengan stabilisator suasana hati, karena analisis post-hoc yang dilaporkan oleh beberapa penelitian menunjukkan pengurangan kerugian glial yang signifikan hanya setelah mengendalikan pengobatan dengan asam lithium dan valproic [46]; 2) bentuk keluarga BPD, karena kerugian glial sangat menonjol di antara pasien BPD dengan riwayat keluarga yang kuat [143]; dan / atau, 3) keadaan predominan depresi versus mania, karena kehilangan glial sering terjadi pada MDD [35-38,42-46,55,138-147]. Apakah astroglia atau oligodendroglia menyebabkan sebagian besar kerugian glial tidak jelas; sementara analisis proteomik menunjukkan penurunan yang signifikan dalam satu isoform GFAP astroglial [39], beberapa penelitian post-mortem lainnya menemukan XXUMX yang tidak berubah atau mengurangi ekspresi astroglial GFAP-positif di korteks orbitrofrontal [36,37], atau mengurangi kepadatan oligodendroglial [47- 54].

Pada skizofrenia, kehilangan astroglial adalah temuan yang tidak konsisten [48,150]. Sementara beberapa penelitian menunjukkan tidak ada kerugian astroglial yang signifikan [42,50,51], beberapa lainnya menemukan penurunan kepadatan astroglial [37,38,43,44,48,49,151] dan pengurangan yang signifikan pada dua isoform GFAP [39]. Temuan yang tidak konsisten dapat terjadi akibat: 1) komorbiditas MDD, yang sering dikaitkan dengan hilangnya glial; 2), karena pasien yang lebih tua mengalami peningkatan astroglia positif GFAP; 35,42,50; 3) regional [150] dan variabilitas lapisan kortikal [48]; 4) dengan obat antipsikotik, karena penelitian eksperimental menunjukkan penurunan [152] dan peningkatan kepadatan astroglial [153] yang terkait dengan pengobatan antipsikotik kronis [70]; dan 5) penyakit negara (misalnya, perilaku bunuh diri versus non-bunuh diri) [154]. Penelitian post-mortem mendokumentasikan kehilangan oligodendroglial [54,56,60-65,148,155,156], terutama di korteks prefrontal, korteks anterior cingulate, dan hippocampus [148]. Pemeriksaan ultrastruktural daerah prefrontal menunjukkan serat myelinated yang tidak normal baik pada materi abu-abu maupun putih; Usia dan durasi penyakit berkorelasi positif dengan kelainan materi putih [157].

Berbeda dengan gangguan neurodegeneratif yang umumnya terkait dengan proliferasi astroglial [136], gangguan kejiwaan malah terkait dengan kerapatan astroglial yang berkurang atau tidak berubah [138]. Kurangnya peningkatan kepadatan glial pada gangguan kejiwaan dini [44,138] mungkin mencerminkan laju perkembangan degeneratif yang lebih lambat pada penyakit kejiwaan [138].

Kami mendalilkan bahwa perubahan degeneratif yang terkait dengan gangguan kejiwaan lebih halus dan tidak cukup parah untuk memicu faktor transkripsi intraseluler astroglial yang secara positif mengatur astrogliosis, termasuk aktivator transduser sinyal dari transkripsi 3 dan faktor nuklir kappa B (NF-? B) [136].

Sementara sebagian besar penelitian post-mortem berfokus pada perubahan kerapatan glial pada MDD, BPD, dan skizofrenia, beberapa lainnya menggambarkan perubahan morfologi sel glial, dengan temuan beragam. Di MDD dan BPD, ukuran glial meningkat atau tidak berubah [55]. Satu studi menemukan penurunan ukuran glial pada BPD dan skizofrenia namun tidak pada MDD [43]. Penelitian post-mortem terhadap pasien depresi yang melakukan bunuh diri menemukan peningkatan ukuran astroglial pada benda putih cingulate anterior namun tidak di korteks [158]. Satu studi pada subyek skizofrenia menemukan penurunan ukuran astroglial pada lapisan V dari korteks prefrontal dorsolateral, meskipun kepadatan astroglial dua kali lipat dari kontrol pada lapisan yang sama [48]. Hasil campuran sebagian dapat mencerminkan studi awal tentang perubahan glial pada penyakit kejiwaan yang tidak menentukan astroglia versus oligodendroglia [148].

Kehilangan glial pada penyakit psikiatrik dapat menyebabkan peradangan saraf melalui beberapa mekanisme, termasuk kadar sitokin yang abnormal (lihat bagian Sitokin), metabolisme glutamat yang tidak teratur (lihat bagian Glutamat), peningkatan protein S100B (lihat bagian S100B),�dan mengubah fungsi BBB (lihat bagian penghalang otak Darah), yang mengakibatkan gangguan kognisi dan perilaku [44,45,54,133,159].

Histopatologi mikroglial

Microglia adalah sel kekebalan penduduk dari SSP. Mereka menyediakan surveilans kekebalan yang berkelanjutan dan mengatur pemangkasan sinaps perkembangan [160,161]. Cedera CNS mengubah mikroglia peristirahatan yang tertekan menjadi sel amoeboid fagositik berbentuk batang dan makrofag yang memanjang, yang berkembang biak dan bermigrasi ke lokasi luka di sepanjang gradien chemotactic (yaitu aktivasi dan proliferasi mikroba (MAP)) [161]. Sel mikroglial manusia mengekspresikan NMDAR yang dapat memediasi MAP yang menyebabkan cedera neuron [162].

Di MDD, BPD dan skizofrenia, hasil studi post-mortem yang menyelidiki adanya MAP beragam. Studi post-mortem menunjukkan peningkatan MAP hanya dalam satu dari lima subyek MDD [67]. Pada beberapa pasien gangguan BPD, peningkatan antigen leukosit manusia-DR-positif microglia yang menampilkan proses menebal didokumentasikan di korteks frontal [69]. Dalam skizofrenia, sementara beberapa penelitian melaporkan peningkatan MAP relatif terhadap kontrol, yang lain tidak menunjukkan perbedaan antara kelompok [22,67,70]. Dalam studi post-mortem yang menilai MAP di MDD dan BPD; kerapatan sel mikroglial kuinolinat asam positif meningkat di korteks anterior cingulate anterior dan korteks anterior midcingulate pasien MDD dan BPD yang melakukan bunuh diri relatif terhadap kontrol [53]. Analisis pasca-hoc menunjukkan bahwa peningkatan MAP ini hanya disebabkan oleh MDD dan bukan BPD, karena pewarnaan immuno microglial positif pada subyek MDD secara signifikan lebih besar daripada pada sub kelompok BPD baik pada korteks anterior sentral dan korteks midatulate subgenual, dan karena kepadatan mikroglia serupa pada kelompok BPD dan kontrol [53]. Sebuah studi yang membandingkan ketiga gangguan (sembilan MDD, lima BPD, empat belas skizofrenia, sepuluh kontrol sehat) tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam kepadatan mikroglial pada keempat kelompok [68].

Hasil campuran ini dapat dikaitkan dengan penanda imunologi mikroglial variabel yang digunakan di antara berbagai studi [70] dan / atau kegagalan untuk mengendalikan tingkat keparahan penyakit [22,53,68]. Khususnya, tiga studi post-mortem MDD dan subjek skizofrenia mendokumentasikan korelasi positif yang kuat antara MAP dan suicidality di korteks cingulate anterior dan thalamus mediodorsal, tergantung diagnosis psikiatri [22,53,68]. Dengan demikian, MAP mungkin merupakan keadaan daripada tanda sifat untuk MDD dan skizofrenia.

Dalam OCD, model hewan menunjukkan bahwa disfungsi dan pengurangan fenotip mikroglial tertentu, seperti yang mengekspresikan gen Hoxb8, yang mengkodekan faktor homeobox transkripsi, dapat menyebabkan perilaku seperti OCD [71,72].

Tikus knockout HoxbXNXX menunjukkan perilaku dan kecemasan yang berlebihan dalam hubungannya dengan kepadatan mikroglial yang berkurang [8]. Perilaku perawatan yang berlebihan ini menyerupai karakteristik perilaku OCD manusia. Injeksi Hoxb71,72 pada tikus KO Hoxb8 dewasa membalikkan kerugian mikroglial dan mengembalikan perilaku normal [8]. Peran fenotipe mikroglial spesifik ini dalam OCD manusia tidak jelas.

Data eksperimental menunjukkan bahwa MAP terdiri dari fenotipe berbahaya dan neuroprotektif yang berbeda (Gambar 2). Mikroglia yang berbahaya tidak menunjukkan kompleks histokompatibilitas kompleks II (MHC-II) dan oleh karena itu, tidak dapat bertindak sebagai antigen presenting cells (APC) [163,164]; mereka mempromosikan efek merugikan [17,69,165] melalui produksi sitokin proinflamasi, pensinyalan nitrat oksida sintase [17,166], mempromosikan ekspresi glial dan BBB-pericyte / endothelial cyclooxygenase- 2 (COX-2) [167], menginduksi sekresi S100B astrogli (lihat bagian S100B) , dan pelepasan glutamat mikroglial [17,136,168,169]. Microglia yang berbahaya juga mensekresikan prostaglandin E-2 (PGE-2) yang mempromosikan produksi sitokin proinflamasi, yang pada gilirannya meningkatkan tingkat PGE-2 dalam siklus umpan maju [29]. Selanjutnya, PGE-2 menstimulasi ekspresi COX-2, yang menengahi konversi asam arakidonat ke PGE-2, menyiapkan siklus umpan maju lainnya [29].

Mikroglia neuroprotective sebaliknya dapat: 1) mengekspresikan MHC-II secara in vivo dan in vitro [163,166] dan bertindak sebagai APC serumpun (Gambar 2) [163,164,166]; 2) memfasilitasi penyembuhan dan membatasi cedera neuron dengan mempromosikan sekresi sitokin antiinflamasi [17], faktor neurotropik yang diturunkan dari otak [17], dan faktor pertumbuhan mirip insulin-1 [166]; dan 3) mengekspresikan pengatur asam amino rangsang-2 (EAAT2) yang menghilangkan kelebihan glutamat ekstraseluler [163,166], dan mempromosikan autoimunitas limfosfat T neuroprotektif (Gambar 2) [163,164]. Namun, penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengkonfirmasi peran kontributor mikroglia neuroprotektif terhadap gangguan neuropsikiatri pada manusia.

 

Secara in vitro penelitian pada hewan menunjukkan bahwa rasio mikroglia berbahaya versus neuroprotektif dapat dipengaruhi oleh efek bersih dari mekanisme kontra-regulasi inflamasi [15,74,164,166]. Mekanisme ini termasuk jumlah sel pengatur CD4 + CD25 + FOXP3 + T pelindung saraf ((T regs) Gambar 1) [15,74,164,166] dan tingkat sitokin otak; IFN- rendah? tingkat dapat mempromosikan mikroglia pelindung saraf (Gambar 2) [166], sedangkan tingkat tinggi dapat mempromosikan fenotipe berbahaya [166].

Peran sitokin

Sitokin proinflamasi termasuk IL-1?, IL-2, IL-6, TNF-? dan IFN-?. Mereka disekresikan terutama oleh mikroglia, limfosit Th1 dan monosit/makrofag fenotip M1 (Gambar 1) [15,170]. Mereka mempromosikan peradangan berbahaya. Sitokin antiinflamasi termasuk IL-4, IL-5 dan IL-10. Mereka terutama disekresikan oleh astroglia,�Limfosit Th2, T regs dan M2 fenotipe monosit / makrofag [15,52,74]. Mereka dapat membatasi peradangan yang berbahaya [15,74] dengan mengubah tipe M1-proinflammatory menjadi fimotipe M2 antiinflammatory yang menguntungkan [15], dan berpotensi dengan mempromosikan fenotipe mikrogliens neuroprotektif [15,17,74,163,166]. Peran sitokin proinflammatory / antiinflamasi pada psikiatri dis- order didukung oleh beberapa bukti (Gambar 1, Tabel 2) [15,17,29,52,74].

Pada MDD, meta-analisis terbaru (29 penelitian, 822 MDD, 726 kontrol sehat) dari sitokin proinflamasi serum menegaskan bahwa reseptor IL-2 yang dapat larut, IL-6 dan TNF-? tingkat meningkat pada MDD (penanda sifat) [91], sedangkan, IL-1 ?, IL-2, IL-4, IL-8 dan IL-10, secara statistik tidak berbeda dari kontrol [91]. Dalam studi sitokin primer yang membandingkan subkelompok MDD (47 MDD bunuh diri, 17 MDD non-bunuh diri, 16 kontrol kesehatan), baik serum IL-6 dan TNF-? secara signifikan lebih tinggi, sementara tingkat IL-2 secara signifikan lebih rendah pada subjek MDD yang melakukan bunuh diri dibandingkan dengan kedua kelompok lain [96]. Temuan ini menunjukkan bahwa IL-6 dan TNF-? juga merupakan penanda negara bagian MDD [96]. Penurunan kadar IL-2 serum yang terkait dengan perilaku bunuh diri akut mungkin mencerminkan peningkatan pengikatan pada reseptor yang diatur di otak; paralel dengan meta-analisis yang menunjukkan peningkatan reseptor IL-2 terlarut di MDD [91]. Studi yang menyelidiki signifikansi klinis sitokin dalam MDD menunjukkan bahwa kadar sitokin serum meningkat selama episode depresi akut [171,172] dan dinormalisasi setelah berhasil, tetapi tidak gagal, pengobatan dengan antidepresan [17] dan terapi kejang elektro [29]; temuan ini menunjukkan kemungkinan peran patogenik untuk sitokin.

Pada BPD, perubahan sitokin serum dirangkum dalam ulasan terbaru; TNF- ?, IL-6 dan IL-8 meningkat selama fase manik dan depresi, sedangkan IL-2, IL-4 dan IL-6 meningkat selama mania [92]. Penelitian lain menunjukkan bahwa serum IL-1? dan tingkat reseptor IL-1 secara statistik tidak berbeda dari kontrol yang sehat [92], meskipun penelitian jaringan mendokumentasikan peningkatan kadar IL-1? dan reseptor IL-1 di korteks frontal BPD [69].

Pada skizofrenia, hasil dari penelitian yang menyelidiki kelainan sitokin saling bertentangan (Tabel 2). Sementara beberapa penelitian menemukan penurunan proinflamasi serum (IL-2, IFN-?) dan peningkatan sitokin antiinflamasi serum dan CSF (IL-10) [52], yang lain menemukan peningkatan sitokin pro dan antiinflamasi serum, dengan dominasi tipe proinflamasi [22,173,174 ]. Satu meta-analisis sitokin (62 studi, 2,298 skizofrenia, 858 kontrol sehat) menunjukkan peningkatan level antagonis IL-1R, sIL-2R dan IL-6 [174]. Namun, penelitian ini tidak memperhitungkan penggunaan antipsikotik, yang diduga meningkatkan produksi sitokin proinflamasi [52]. Meta-analisis sitokin yang lebih baru (40 penelitian, 2,572 penderita skizofrenia,�4,401 kontrol) yang memperhitungkan antipsikotik, menemukan bahwa TNF- ?, IFN- ?, IL-12 dan sIL-2R secara konsisten meningkat pada skizofrenia kronis yang tidak bergantung pada aktivitas penyakit (penanda sifat), sementara IL-1 ?, IL-6 dan mengubah faktor pertumbuhan beta berkorelasi positif dengan aktivitas penyakit (penanda negara) [173]. Kultur sel sel mononuklear darah tepi (PBMC) yang diperoleh dari pasien skizofrenia menghasilkan tingkat IL-8 dan IL-1 yang lebih tinggi? secara spontan serta setelah stimulasi oleh LPS, menunjukkan peran monosit / makrofag yang diaktifkan dalam patologi skizofrenia [175].

Pada OCD, hasil dari survei acak sitokin serum dan CSF, dan studi PBMC yang distimulasi LPS, tidak konsisten [93-95,176-179]. Ada korelasi antara OCD dan polimorfisme fungsional di wilayah promotor TNF-? gen [34], meskipun penelitian bertenaga rendah tidak mengkonfirmasi hubungan ini [180]. Oleh karena itu, hasil campuran dari studi yang mendokumentasikan peningkatan atau penurunan TNF-? tingkat sitokin [93,176-178] mungkin mencerminkan variabel inklusi subset subjek OCD dengan polimorfisme khusus ini dalam kelompok mereka.

Polarisasi Respon Sitokin Pada Depresi & Skizofrenia Mayor

Fenotipe respons sitokin diklasifikasikan sebagai Th1 proinflamasi (IL-2, IFN-?) atau Th2 antiinflamasi (IL-4, IL-5, IL-10) sesuai dengan fungsi kekebalan yang mereka atur. Sementara sitokin Th1 mengatur imunitas seluler yang diarahkan melawan antigen intraseluler, sitokin Th2 mengatur imunitas humoral yang diarahkan melawan antigen ekstraseluler [29,52]. Sitokin Th1 diproduksi oleh limfosit Th1 dan monosit M1 sedangkan sitokin Th2 diproduksi oleh limfosit Th2 dan monosit M2 [29,52]. Di otak, mikroglia terutama mensekresi sitokin Th1, sedangkan astroglia dominan mensekresi sitokin Th2 [29,52]. Rasio timbal balik sitokin Th1:Th2, selanjutnya �Th1-Th2 jungkat-jungkit,� dipengaruhi oleh proporsi mikroglia teraktivasi (kelebihan Th1) menjadi astroglia (kelebihan Th2) dan interaksi antara sel T teraktivasi dan kadar glutamat SSP berlebihan yang kami hipotesiskan untuk mendukung respons Th1 (Gambar 2) [29,163,166].

Ketidakseimbangan imbas Th1-Th2 dapat mempengaruhi metabolisme triptofan dengan mengubah enzimnya [21,52] sehingga mengubah katabolisme triptofan menjadi kohorenin (KYN) dan katabolisme KYN terhadap salah satu dari dua metabolit hilirnya; asam quinolinic microglia yaitu asam kynurenic dimediasi atau astroglial kynurenic acid (KYNA) (1) yang dimediasi oleh Th1 [2].

Enzim metabolisme triptofan yang dipengaruhi oleh jungkat-jungkit Th1-Th2 meliputi (Gambar 1): indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) yang diekspresikan oleh mikroglia dan astroglia, enzim pembatas laju yang memediasi konversi triptofan menjadi KYN dan serotonin menjadi 5- asam hidroksiindoleasetat�[21,29]. Kynurenine 3-monooxygenase (KMO), hanya diekspresikan oleh mikroglia, adalah enzim pembatas laju yang mengubah KYN menjadi 3-hydroxykynurenine (3-OH-KYN), yang selanjutnya dimetabolisme menjadi asam quinolinic [21,29]. Tryptophan-2,3-dioxygenase (TDO), diekspresikan hanya oleh astroglia, adalah enzim pembatas laju yang mengubahtriptofan ke KYN [21,29]. Kynurenine aminotransferase (KAT), yang dinyatakan terutama dalam proses astroglial, adalah enzim pembatas laju yang menengahi konversi KYN menjadi KYNA [21,29].

Sitokin Th1 mengaktifkan mikroglial IDO dan KMO, menggeser katabolisme mikroglial KYN menuju quinolinic�asam (NMDAR agonist), sementara sitokin Th2 mengaktifkan IDO mikroklinis dan KMO, mengubah katabolisme KYN astroglial menuju sintesis KYNA (NMDAR antagonis) yang dimediasi TDO dan KAT (Gambar 1) [21,29].

Imunofenotipe predominan Th1 dan Th2 telah diusulkan untuk MDD dan skizofrenia, masing-masing, berdasarkan pola sitokin perifer, bukan SSP [52,173]. Kami percaya bahwa pola sitokin perifer adalah penanda pengganti yang tidak dapat diandalkan dari yang ada di SSP. Memang, kadar sitokin perifer dapat dipengaruhi oleh banyak variabel ekstra-SSP, yang tidak dikontrol secara konsisten dalam beberapa studi sitokin perifer, termasuk: 1) usia, indeks massa tubuh, pengobatan psikotropika, merokok, stres, dan fluktuasi sirkadian; 2) pengaruh�aktivitas penyakit / keadaan pada produksi sintesis sitokin yang dipilih [95,173]; dan 3) efek agen psikotropika pada produksi sitokin [52]. Waktu paruh yang pendek dan pergantian cepat sitokin serum [181] (misalnya, 18 menit untuk TNF-? [182] versus 60 menit untuk IL-10 [183]), selanjutnya dapat membatasi keandalan interpretasi mereka. tingkat yang diukur dari sampel sera acak.

Dalam MDD, ada konsensus bahwa respon immunophenotype Th1 proinflamasi mendominasi (Tabel 2) [17,29]. Tingkat asam quinolinic yang tinggi pada otak MDD post-mortem [53], menunjukkan adanya respon Th1 yang diregulasi (Gambar 1) [21,29]. Peningkatan asam quinolinic SSP dapat mempromosikan masuknya kalsium dimediasi apoptosis astroglia manusia [184], yang secara hipotetis dapat menumpulkanTanggapan Th2 yang diturunkan dari astroglia [29], memberi tip Th1 versus Th2 terhadap keseimbangan respons ThxNUMX mikroglial. Singkatan CNS hyposerotonergia [1] menambahkan dukungan lebih lanjut terhadap respons Th29 berlebih, yang terbukti mengurangi sintesis serotonin SSP [1] dan untuk meningkatkan degradasinya (Gambar 185) [1].

Hyperglutamatergia CNS juga dapat menyebabkan respons Th1 berlebih di otak (Gambar 2). Sebuah studi in vitro menunjukkan bahwa limfosit T yang resisten perifer secara konstitutif mengekspresikan reseptor glutamat metabotropik 5 (mGluR5) [164], yang mengikat glutamat menghambat pelepasan IL-6 limfositik, sehingga menurunkan proliferasi sel T-efektor auto-reaktif [164]. Limfosit T yang diaktivasi, namun tidak terletak pada limfosit T, dapat melewati BBB [37].

Data eksperimental menunjukkan bahwa interaksi antara reseptor sel T limfosit T teraktivasi dan sel penyajian antigen serumpunnya dapat menurunkan regulasi mGluR5 dan menginduksi ekspresi mGluR1 [164]. Pada model hewan, pengikatan kelebihan glutamat ke reseptor limfositik mGluR1 meningkatkan produksi sitokin Th1, termasuk IFN-? [164].

Kami berhipotesis bahwa pada beberapa pasien MDD, sejajar dengan data eksperimental [164], pengikatan kelebihan glutamat SSP ke reseptor mGluR1 limfositik yang diinduksi dapat berkontribusi pada respon Th1 yang berlebihan, termasuk IFN-? (Gambar 2). Kami berspekulasi bahwa IFN-? dalam jumlah kecil, mirip dengan efek in vitro pada mikroglia [166], dapat menginduksi ekspresi mikroglial dari MHC-II dan EAAT2 [163,166], memungkinkan mikroglia untuk berfungsi sebagai sel penyajian antigen serumpun dan untuk menyediakan fungsi pengambilan kembali glutamat [163,164,166], sehingga mengubah mikroglia berbahaya menjadi fenotipe pelindung saraf [163,166] yang berpartisipasi dalam menghilangkan glutamat ekstraseluler berlebih [163,164,166]. Oleh karena itu, kami juga berhipotesis bahwa respon Th1 yang berlebihan pada subkelompok pasien MDD adalah pedang bermata dua, mempromosikan peradangan berbahaya dan berfungsi sebagai mekanisme kontra-regulasi yang menguntungkan yang dapat membatasi kelebihan neuroexcitotoxicity terkait glutamat (Gambar 2).

Pada skizofrenia, sementara beberapa studi sitokin perifer menunjukkan dominasi imunofenotipe/respon Th2 antiinflamasi [52], yang lain membantahnya [173,174]. Namun, kami setuju dengan penulis yang berhipotesis bahwa respon Th2 adalah fenotip dominan pada skizofrenia [52]. Peningkatan kadar KYNA otak, CSF, dan serum [21,52] menunjukkan penurunan regulasi mikro-glial IDO dan KMO, yang merupakan fungsi dari respons Th2 yang menggeser katabolisme KYN astroglial menuju sintesis KYNA (Gambar 1) [21,52]. Berkurangnya aktivitas KMO dan ekspresi mRNA KMO pada otak skizofrenia post-mortem [73] konsisten dengan respon Th2 berlebih (Gambar 1). Peningkatan prevalensi kelainan imunitas humoral yang dimediasi Th2 pada subkelompok pasien skizofrenia yang dibuktikan dengan peningkatan jumlah sel B [21,76], meningkat�produksi autoantibodi termasuk antibodi antivirus [76] dan peningkatan imunoglobulin E [52] menambahkan dukungan lebih lanjut untuk hipotesis dominasi respons Th2.

Neuroinflamasi & Disregulasi Glutamat SSP

Glutamat memediasi kognisi dan perilaku [186]. Tingkat glutamat sintetis diatur oleh EAATs glial dan neuronal tinggi yang berhubungan dengan afinitas tinggi, yaitu sistem XAG yang bertanggung jawab untuk pelepasan reuptake / aspartat glutamat [137,164] dan sistem antiporter glutamat / astrosit astrologi-natrium-independen (Xc-) bertanggung jawab untuk pelepasan glutamat / sistin reuptake [164]. Astroglial EAAT1 dan EAAT2 memberikan lebih dari 90% glutamat re-taketake [79].

Neuroinflamasi dapat mengubah metabolisme glutamat dan fungsi transporternya [15,29,187,188], menghasilkan gangguan kognitif, perilaku, dan kejiwaan [15,21,29,79,186,188,189]. Kelainan fungsi / ekspresi EAATs dan metabolisme glutamat di MDD, BPD, skizofrenia, dan OCD dirangkum dalam Tabel 2.

Di MDD, ada bukti adanya hyperglutamatergia kortikal (Tabel 2). Kadar glutamat kortikal berkorelasi positif dengan tingkat keparahan gejala depresi, dan antidepresan lima minggu menurunkan konsentrasi serum glutamat [85,86]. Dosis ketamin tunggal, antagonis NMDAR yang manjur, dapat membalikkan MDD tahan api selama seminggu [17,21,29,85]. Kelebihan kadar glutamat SSP dapat menyebabkan inflamasi yang dimediasi oleh neurotoxicity [163,164,188], termasuk respon Th1 proinflamasi (Gambar 2) [164].

Bukti in vitro yang terbatas menunjukkan bahwa sitokin inflamasi / proinflamasi dapat meningkatkan kadar glutamat SSP [188] dalam siklus umpan maju melalui beberapa mekanisme potensial: 1) sitokin proinflamasi dapat menghambat [15,17,168] ​​dan membalikkan [45,137] glutamat yang dimediasi oleh astroglial EAAT fungsi reuptake; 2) sitokin proinflamasi dapat meningkatkan sintesis asam kuinolinat mikroglial [53], yang secara eksperimental terbukti meningkatkan pelepasan glutamat sinaptosom [15,17,29,190]; 3) meningkatkan COX-2 / PGE-2 dan TNF-? kadar dapat menyebabkan masuknya kalsium [137], yang, berdasarkan data in vitro, dapat meningkatkan glutamat astroglial dan pelepasan serin-D [191]; dan 4) mikroglia teraktivasi dapat mengekspresikan sistem antiporter Xc berlebih yang memediasi pelepasan glutamat [164,192].

Pada skizofrenia, hipoglutamatergia kortikal prefrontal [87,90,193,194] (Tabel 2) dan penurunan fungsionalitas NMDAR ditemukan [5]. Meta-analisis spektroskopi resonansi magnetik (MRS) H1 baru-baru ini (28 studi, 647 skizofrenia, 608 kontrol) mengkonfirmasi penurunan glutamat dan peningkatan kadar glutamin di korteks frontal medial [90]. Peran kontribusi inflamasi terhadap hipoglutamatergia tidak terbukti. Sintesis KYNA yang meningkat pada otak skizofrenia [21,52], biasanya merupakan fungsi respons Th2 (Gambar 1), dapat menghambat subunit NR1 dari NMDAR dan nikotinik alfa 7�acetylcholine receptor (? 7nAchR) [195], menyebabkan penurunan fungsi NMDAR dan pengurangan pelepasan glutamat yang dimediasi? 7nAchR [195].

Di BPD dan OCD, data menunjukkan adanya hiper glutamatergia korteks pada kedua kelainan (Tabel 2) [78,84,88,131]. Kontribusi peradangan (BPD dan OCD) dan autoantibodi (OCD) [7,77,84,88,130] terhadap peningkatan kadar glutamat CNS memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Peran S100B

S100B adalah protein pengikat kalsium 10 kDa yang diproduksi oleh astroglia, oligodendroglia, dan sel ependymal plexus koroid [196]. Ini memediasi efeknya pada neuron dan glia sekitarnya melalui reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan [196]. Kadar S100B ekstraseluler nanomolar memberikan efek neurotropik yang menguntungkan, membatasi cedera saraf terkait stres, menghambat TNF- mikroglial? melepaskan, dan meningkatkan pengambilan kembali glutamat astroglial [196]. Konsentrasi mikromolar S100B, terutama diproduksi oleh astroglia dan limfosit yang diaktifkan [196,197], memiliki efek berbahaya yang ditransduksi oleh reseptor untuk produk akhir glikasi lanjutan yang mencakup apoptosis neuronal, produksi COX-2 / PGE-2, IL-1? dan spesies oksida nitrat yang dapat diinduksi, dan peningkatan regulasi TNF- monositik / mikroglial? sekresi [21,196,198].

Serum dan, khususnya, CSF dan jaringan otak S100B adalah indikator aktivasi glial (didominasi astroglial) [199]. Dalam MDD dan psikosis, kadar serum S100B berkorelasi positif dengan tingkat keparahan suicidality, terlepas dari diagnosis psikiatri [200]. Analisis post-mortem S100B menunjukkan penurunan kadar korteks prefrontal dorso- lateral MDD dan BPD, dan peningkatan kadar korteks parietal BPD [196].

Meta-analisis (193 mood disorder, 132 kontrol sehat) memastikan peningkatan kadar serum dan CSF S100B dalam gangguan mood, terutama selama episode depresi akut dan mania [201].

Pada skizofrenia, tingkat otak, CSF dan serum S100B meningkat [199,202]. Meta-analisis (12 studi, 380 skizofrenia, 358 kontrol sehat) mengkonfirmasi peningkatan kadar serum S100B pada skizofrenia [203]. Pada otak post-mortem subjek skizofrenia, astroglia imunoreaktif S100B ditemukan di area yang terlibat dalam skizofrenia, termasuk korteks cingulate anterior, korteks prefrontal dorsolateral, korteks orbitofrontal, dan hippocampi [154]. Peningkatan kadar S100B berkorelasi dengan paranoid [154] dan psikosis negativistik [204], gangguan kognisi, respon terapeutik yang buruk dan durasi penyakit [202]. Polimorfisme genetik pada S100B [32] dan reseptor untuk gen produk akhir glikasi lanjut pada kohort skizofrenia (Tabel 2) [32,33,205] menyarankan kelainan ini kemungkinan primer/patogen daripada sekunder/biomarker. Memang, penurunan kadar S100B serum setelah pengobatan dengan antidepresan [201] dan antipsikotik [196] menyarankan�beberapa relevansi klinis S100B terhadap patofisiologi gangguan kejiwaan.

Neuroinflamasi & Peningkatan Stres Oksidatif

Stres oksidatif adalah suatu kondisi di mana kelebihan oksidan merusak atau memodifikasi makromolekul biologis seperti lipid, protein dan DNA [206-209]. Kelebihan ini diakibatkan oleh peningkatan produksi oksidan, penurunan oksidan, pertahanan antioksidan yang cacat, atau kombinasi keduanya [206-209]. Otak sangat rentan terhadap stres oksidatif karena: 1) peningkatan jumlah asam lemak tak jenuh ganda peroksidizabel; 2) kandungan trace mineral yang relatif tinggi yang menginduksi peroksidasi lipid dan radikal oksigen (misalnya besi, tembaga); 3) pemanfaatan oksigen tinggi; dan 3) mekanisme anti-oksidasi terbatas [206,207].

Kelebihan stres oksidatif dapat terjadi pada MDD [206], BPD [206,207], skizofrenia [207,209], dan OCD [206,208]. Penanda periferal gangguan oksidatif meliputi peningkatan produk peroksidasi lipid (misalnya malondialdehida dan 4-hydroxy-2-nonenal), peningkatan metabolit nitrat oksida (NO), penurunan antioksidan (misalnya glutathione) dan tingkat enzim antioksidan yang berubah [206,207].

Dalam MDD, peningkatan produksi anion radikal superoksida berkorelasi dengan peningkatan apoptosis neutrofil yang diinduksi oksidasi [206]. Tingkat serum enzim antioksidan (misalnya, superoksida dismutase-1) meningkat selama episode depresi akut dan menormalkan terapi selektif serotonin reuptake inhibitor (SSRI). [206]. Ini menunjukkan bahwa di MDD, tingkat enzim antioksidan serum adalah penanda keadaan, yang mungkin mencerminkan mekanisme kompensasi yang melawan peningkatan akut pada stres oksidatif. [206]. Sebaliknya, dalam skizofrenia, kadar CSF terlarut superoksida dismutase-1 secara substansial menurun pada pasien skizofrenia awitan dini dibandingkan dengan pasien skizofrenia kronik dan kontrol sehat. Hal ini menunjukkan bahwa tingkat enzim antioksidan otak yang berkurang dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada skizofrenia akut [210], walaupun penelitian yang lebih besar diperlukan untuk mengkonfirmasi temuan ini.

Beberapa penelitian eksperimental dan manusia tambahan meneliti secara lebih rinci mekanisme yang mendasari patofisiologi peningkatan stres oksidatif pada gangguan kejiwaan [206-262]. Pada model depresi hewan, tingkat glutathione otak berkurang sementara peroksidasi lipid dan tingkat NO meningkat [206,262].

Studi postmortem menunjukkan penurunan kadar glutathione total pada MDD, BPD [206] dan subyek skizofrenia [206,207]. Fibroblast yang dikultur dari pasien MDD menunjukkan peningkatan stres oksidatif yang terlepas dari tingkat glutathione [262], dengan alasan melawan peran utama dari deplesi glutathione sebagai mekanisme utama stres oksidatif dalam depresi.

Aktivasi mikroglial dapat meningkatkan stres oksidatif melalui produksi sitokin proinflamasi dan NO [206-209]. Sitokin proinflamasi dan kadar NO yang tinggi dapat mendorong pembentukan spesies oksigen reaktif (ROS), yang pada gilirannya mempercepat peroksidasi lipid, merusak membran fosfolipid dan reseptor neurotransmitter monoamine yang terikat membran serta mengurangi antioksidan endogen. Peningkatan produk ROS dapat meningkatkan aktivasi mikroglial dan meningkatkan produksi proinflamasi melalui stimulasi NF-? B [208], yang pada gilirannya melanggengkan cedera oksidatif [208], menciptakan potensi untuk umpan balik positif patologis pada beberapa gangguan kejiwaan [206-209]. Meskipun peradangan saraf dapat meningkatkan kadar glutamat otak [85,86], peran hiperaktif glutamatergik sebagai penyebab stres oksidatif tetap tidak berdasar [207].

Disfungsi mitokondria dapat menyebabkan peningkatan stres oksidatif pada MDD, BPD dan skizofrenia [206]. Studi postmortem pada gangguan ini mengungkapkan kelainan pada DNA mitokondria, konsisten dengan tingginya prevalensi gangguan kejiwaan pada gangguan mitokondria primer [206]. Penelitian hewan in vitro menunjukkan bahwa sitokin proinflamasi, seperti TNF- ?, dapat mengurangi kepadatan mitokondria dan merusak metabolisme oksidatif mitokondria [211,212], yang menyebabkan peningkatan produksi ROS [206,213]. Temuan eksperimental ini mungkin menyiratkan hubungan mekanis antara peradangan saraf, disfungsi mitokondria dan stres oksidatif [206,213], yang membutuhkan penyelidikan lebih lanjut dari jalur patogen yang berpotongan ini pada gangguan kejiwaan manusia.

Kerentanan jaringan saraf terhadap kerusakan oksidatif bervariasi di antara berbagai gangguan kejiwaan berdasarkan jalur neuroanatomis, neurokimia dan molekuler yang terlibat dalam gangguan spesifik [207]. Efek pengobatan juga penting, karena bukti pendahuluan menunjukkan bahwa antipsikotik, SSRI dan stabilisat mood memiliki sifat antioksidan [206,207,262]. Peran terapeutik dari antioksidan ajuvan (misalnya, vitamin C dan E) dalam gangguan kejiwaan masih harus dibuktikan dengan percobaan klinis acak bertenaga tinggi. N-acetylcysteine ​​menunjukkan hasil yang paling menjanjikan saat ini, dengan beberapa uji coba terkontrol plasebo acak yang menunjukkan keefektifannya pada MDD, BPD dan skizofrenia [207].

Disfungsi Barrier Darah-Otak

BBB mengamankan status istimewa kekebalan otak dengan membatasi masuknya mediator inflamasi perifer, termasuk sitokin dan antibodi yang dapat mengganggu transmisi saraf [214,215]. Hipotesis kerusakan BBB dan perannya pada beberapa pasien psikiatri [60,214,216,217] konsisten dengan peningkatan prevalensi komorbiditas psikiatri pada penyakit yang terkait dengan disfungsinya, termasuk SLE [97], stroke [11],�epilepsi [218] dan ensefalitis autoimun (Tabel 1). Peningkatan "CSF: rasio albumin serum" pada pasien dengan MDD dan skizofrenia menunjukkan peningkatan permeabilitas BBB [214].

Dalam satu studi (subjek psikiatris 63, kontrol 4,100), kelainan CSF yang mengindikasikan kerusakan BBB terdeteksi pada 41% subjek psikiatri (14 MDD dan BPD, skizofrenia 14), termasuk sintesis IgG, IgM, dan / atau IgA intratekal, pleositosis CSF ringan (sel 5 ke 8 per mm3) dan kehadiran hingga empat pita oligoklonal IgG [216]. Satu studi ultrastruktural post-mortem pada skizofrenia menunjukkan kelainan ultrasruktural BBB pada korteks prefrontal dan visual, yang meliputi degenerasi vacuolar sel endotel, proses kaki-kaki astroglial, dan penebalan dan ketidakteraturan lamina basal [60]. Namun, dalam penelitian ini, penulis tidak mengomentari potensi kontribusi perubahan postmortem terhadap temuan mereka. Studi lain yang menyelidiki transkriptomik sel endotel BBB pada otak skizofrenia mengidentifikasi perbedaan yang signifikan di antara gen yang mempengaruhi fungsi imunologi, yang tidak terdeteksi pada kontrol [217].

Disfungsi endotelal yang dimediasi oksidasi dapat berkontribusi pada patofisiologi disfungsi BBB pada gangguan kejiwaan. Bukti tidak langsung dari studi klinis dan eksperimental dalam depresi [219] dan, pada tingkat yang lebih rendah, pada skizofrenia [220] menunjukkan bahwa peningkatan oksidasi dapat menyebabkan disfungsi endotel. Disfungsi endotel dapat mewakili mekanisme bersama yang memperhitungkan hubungan yang diketahui antara depresi dan penyakit kardiovaskular [219,221], yang mungkin terkait dengan penurunan kadar vasodilator NO [221-223]. Studi eksperimental menunjukkan bahwa penurunan kadar NO endotelial secara mekanis terkait dengan uncoupling dari endotel oksida oksida sintase (eNOS) dari faktor tetrahidrobiopterin co-faktor utamanya (BH4), menggeser substratnya dari L- arginine ke oksigen [224-226]. ENOS yang tidak dilapisi mempromosikan sintesis ROS (misalnya, superoksida) dan spesies nitrogen reaktif (RNS) (misalnya peroksinitrit; produk dari interaksi superoksida dengan NO) [227] daripada NO, yang menyebabkan disfungsi endotelasi yang dimediasi dengan oksidasi [ 224-226].

Data hewan menunjukkan bahwa SSRI dapat mengembalikan tingkat NO endothelial NO [219] yang menunjukkan bahwa mekanisme anti-oksidatif dapat menyebabkan efek antidepresan mereka. Pada manusia, L-methylfolate dapat mempotensiasi efek anti-depresan SSRI [228], secara serentak dengan meningkatkan kadar BH4, yang merupakan kofaktor penting untuk re-coupling-mediated anti-oxidation [229], dan juga untuk tingkat -limiting enzim monoamina (yaitu serotonin, norepinephrine, dopamine) sintesis [228].

Secara bersama-sama, kedua karya baru-baru ini menekankan peran stres oksidatif yang diinduksi eNOS dalam patogenesis penyakit vaskular [230,231] danstudi epidemiologi yang menetapkan depresi sebagai faktor risiko dependen untuk patologi vaskular, seperti stroke dan penyakit jantung [219,221], menambahkan dukungan lebih lanjut terhadap relevansi klinis kerusakan oksidatif endometrium eNOS yang tidak dilepaskan pada depresi. Meskipun terdapat banyak bukti kelainan sitokin pada penyakit kejiwaan manusia dan data eksperimen yang menunjukkan bahwa sitokin proinflamasi dapat mengurangi ekspresi eNOS [212] dan meningkatkan permeabilitas BBB [215], bukti manusia yang secara langsung menghubungkan sitokin proinflamasi berlebih terhadap disfungsi eNOS dan / atau gangguan BBB adalah kurang.

Pencitraan & Mengobati Peradangan Pada Penyakit Kejiwaan

Pencitraan Neuroinflamasi di Situ

Secara klinis, pencitraan neuroinflamasi mungkin terbukti penting untuk mengidentifikasi subkelompok pasien psikiatri dengan neuroinflamasi yang kemungkinan besar akan merespons terapi imunomodulator dengan baik. Selain itu, pencitraan semacam itu memungkinkan dokter untuk memantau aktivitas penyakit terkait neuroinflamasi dan responsnya terhadap terapi kekebalan pada pasien psikiatri. Imaging peradangan di otak manusia secara tradisional bergantung pada MRI atau visualisasi CT agen kontras intravena berlemak, yang menunjukkan kerusakan lokal BBB. MRI yang disempurnakan Gadolinium kadang-kadang menunjukkan gangguan semacam itu di daerah limbik yang terkait dengan pemrosesan emosional pada pasien dengan gangguan kejiwaan yang disebabkan oleh paraneoplastik atau ensefalitis lainnya [107,109,113]. Namun, sepengetahuan kita, peningkatan abnormal tidak pernah ditunjukkan pada gangguan kejiwaan klasik manapun [21,214,232], terlepas dari kelainan fungsional [214,216] dan ultrastructural BBB [60].

Apakah neuroinflammasi yang halus dapat divisualisasikan secara in vivo dalam gangguan kejiwaan klasik masih belum diketahui. Salah satu teknik yang menjanjikan adalah positron emission tomography (PET) dengan menggunakan radiotracers, seperti C11- PK11195, yang mengikat protein translokator, yang sebelumnya dikenal sebagai reseptor benzodiazepin perifer, yang ditunjukkan dengan mikroglia aktif [233,234].

Dengan menggunakan metode ini, pasien dengan skizofrenia ditunjukkan memiliki aktivasi mikroglial yang lebih besar di seluruh korteks [235] dan di hippocampus selama psikosis akut [236]. Satu studi (14 skizofrenia, kontrol 14) tidak menemukan perbedaan yang signifikan antara [11C] DAA1106 yang mengikat skizofrenia versus kontrol, namun korelasi langsung antara [11C] DAA1106 mengikat dan tingkat keparahan gejala positif dan durasi penyakit pada skizofrenia [236].

Penyidik ​​dari institusi kami menggunakan PET C11-PK11195 untuk menunjukkan peradangan bi-hippocampal pada pasien dengan disfungsi neuropsikiatri, termasuk MDD psikotik, epilepsi, dan amnesia anterograde, terkait dengan antibodi anti-GAD [237]. Namun, PET PK11195 memiliki�sifat signal-to-noise yang rendah dan memerlukan siklotron di tempat.

Oleh karena itu, penelitian ditujukan untuk mengembangkan ligan protein translokator yang ditingkatkan untuk PET dan SPECT. Jaringan otak post-mortem bertenaga tinggi yang menggunakan data kuantifikasi bertujuan untuk menjelaskan jalur metabolisme dan inflamasi, sitokin SSP dan reseptor pengikatnya, dalam gangguan kejiwaan diperlukan untuk memajukan pemahaman kita tentang patofisiologi autoimun.

Peran Obat Antiinflamasi Pada Gangguan Psikiatri

Beberapa penelitian manusia dan hewan menunjukkan bahwa obat antiinflamasi tertentu dapat memainkan peran tambahan yang penting dalam pengobatan gangguan kejiwaan (Tabel 3). Obat umum adalah penghambat siklooksigenase (Tabel 3) [238-245], minocycline (Tabel 3) [240-245], asam lemak omega-3 [246,247], dan neurosteroid [248].

Beberapa penelitian manusia menunjukkan bahwa inhibitor COX-2 dapat memperbaiki gejala psikiatri MDD, BPD, skizofrenia dan OCD (Tabel 3) [248]. Sebaliknya, pengobatan tambahan dengan penghambat COX non-selektif (yaitu, obat antiinflamasi non steroid (NSAID)) dapat mengurangi keefektifan SSRI [249,250]; dua percobaan besar melaporkan bahwa paparan NSAID (tapi tidak untuk inhibitor COX-2 selektif atau salisilat) dikaitkan dengan penurunan depresi yang signifikan di antara sub-kelompok peserta studi [249,250].

Pada percobaan pertama, melibatkan pasien depresi 1,258 yang diobati dengan citalopram untuk 12 minggu, tingkat remisi secara signifikan lebih rendah di antara mereka yang telah menggunakan NSAID setidaknya sekali dibandingkan mereka yang tidak memiliki 45% versus 55%, OR 0.64, P = 0.0002) [249]. Uji coba lainnya, yang melibatkan subyek 1,545 MDD, menunjukkan tingkat depresi yang tahan terhadap pengobatan secara signifikan lebih tinggi di antara mereka yang menggunakan NSAID (OR 1.55, 95% CI 1.21 to 2.00) [231]. Memburuknya depresi pada kelompok NSAID mungkin tidak terkait secara mekanis dengan terapi NSAID namun dikaitkan dengan kondisi medis kronis yang ada bersamaan [10,12-18] yang memerlukan NSAID jangka panjang dan yang diketahui terkait secara independen dengan peningkatan risiko depresi tahan pengobatan [249,251]. Studi masa depan yang menyelidiki dampak NSAID pada depresi dan respons terhadap antidepresan pada manusia diperlukan.

Dalam studi eksperimental lain yang menggunakan paradigma stres akut untuk menginduksi keadaan seperti depresi pada tikus, citalopram meningkatkan TNF-?, IFN-?, dan p11 (faktor molekuler terkait dengan perilaku depresi pada hewan) di korteks frontal, sedangkan ibuprofen NSAID penurunan molekul ini; NSAID juga melemahkan efek antidepresan SSRI tetapi bukan antidepresan lain [249]. Temuan ini menunjukkan bahwa sitokin proinflamasi mungkin secara paradoks mengerahkan efek antidepresan meskipun banyak bukti dari�studi manusia sebaliknya (seperti yang diulas di atas), yang dapat dilemahkan oleh NSAID [249]. Setidaknya dua pertimbangan dapat menjelaskan paradoks yang tampak ini: 1) di bawah beberapa kondisi eksperimental, sitokin proinflamasi telah dikaitkan dengan peran pelindung saraf, [251; (untuk�Misalnya, IFN-? dalam tingkat rendah dapat menyebabkan mikroglia pelindung saraf (Gambar 2) [163,166,251]); dan 2) apakah tanggapan ini diamati dalam konteks paradigma stres akut pada model hewan yang dapat diterapkan untuk MDD endogen pada manusia masih belum jelas [251].

Efek terapeutik inhibitor COX-2 pada gangguan kejiwaan mungkin melibatkan modulasi biosintesis prostaglandin turunan COX-2, termasuk PGE2 proinflamasi dan antiinflamasi 15-deoksi-? 12,14-PGJ2 (15d- PGJ2) [252,253]. Inhibitor COX-2 dapat mengurangi inflamasi yang dimediasi oleh PGE2, yang dapat berkontribusi pada patofisiologi gangguan kejiwaan [252,253]. Mereka juga dapat mengubah level 15d-PGJ2, dan aktivitas reseptor nuklir peroksisom proliferator-diaktifkan reseptor nuklir gamma (PPAR-?) [252,253].

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa 15d-PGJ2 dan reseptor nuklirnya PPAR-? dapat berfungsi sebagai penanda biologis untuk skizofrenia [253]. Pada pasien skizofrenia, kadar serum PGE2 meningkat, sedangkan kadar serum 15d-PGJ2 menurun, demikian pula ekspresi reseptor nuklirnya PPAR-? dalam PBMC [252]. Sementara inhibitor COX-2 dapat membatasi potensi efek antiinflamasi yang bermanfaat dari �2d-PGJ15/PPAR-? jalur�, mereka dapat secara menguntungkan mengurangi efek berbahayanya, termasuk 2) peningkatan risiko infark miokard dan infeksi tertentu (misalnya, cytomegalovirus dan Toxoplasma gondii) pada pasien skizofrenia [1] dan 254) efek pro-apoptosisnya diamati pada jaringan kanker manusia dan hewan [2]. Mekanisme potensial lain dari efek terapeutik penghambat COX-255 mungkin melibatkan kemampuannya untuk mengurangi kadar sitokin proinflamasi [2], membatasi eksitotoksisitas asam quinolinic (seperti pada MDD) dan menurunkan kadar KYNA (seperti pada skizofrenia) [163].

Minosiklin bisa efektif dalam gangguan kejiwaan (Tabel 3) [248]. Data in vitro menunjukkan bahwa minosiklin menghambat MAP, sekresi sitokin, ekspresi COX-2/PGE-2, dan sintase nitrat oksida yang dapat diinduksi [256]. Minosiklin juga dapat menangkal neurotransmisi glutamatergik dan dopaminergik yang tidak teratur [256].

Efektivitas asam lemak omega-3 pada gangguan kejiwaan tidak jelas [248]. Dalam meta-analisis 2011 dari 15 uji coba terkontrol secara acak (916 MDD), suplemen omega-3 yang mengandung asam eicosapentaenoic ?60% (rentang dosis 200 hingga 2,200 mg/hari melebihi dosis asam docosahexaenoic) secara signifikan menurunkan gejala depresi sebagai terapi tambahan untuk SRI (P <0.001) [246]. Sebuah meta-analisis selanjutnya, bagaimanapun, menyimpulkan bahwa tidak ada manfaat yang signifikan dari asam lemak omega-3 dalam depresi dan bahwa kemanjuran yang diklaim hanyalah hasil dari bias publikasi [247]. Sebuah meta-analisis 2012 dari 5 uji coba terkontrol secara acak termasuk 291 peserta BPD menemukan bahwa gejala depresi, tetapi tidak manik, meningkat secara signifikan di antara mereka yang diacak menjadi asam lemak omega-3 relatif terhadap mereka yang menggunakan plasebo (Hedges g 0.34, P = 0.025) [257]. Dalam uji coba terkontrol secara acak dari subjek skizofrenia yang diikuti hingga 12 bulan, skor gejala positif dan negatif secara signifikan menurun di antara 66 peserta yang diacak untuk omega-3 rantai panjang (1.2 g/hari selama 12 minggu; P = 0.02 dan 0.01, masing-masing) [258]; itu�Penulis menyimpulkan bahwa pembesaran omega-3 selama awal skizofrenia juga dapat mencegah kambuh dan perkembangan penyakit [258].

Analisis meta-2012 terhadap tujuh uji coba terkontrol secara acak yang menilai pembesaran omega-3 pada pasien schizophrenia 168 tidak menemukan manfaat pengobatan [259]. Penulis meta-analisis ini secara khusus menyatakan bahwa tidak ada kesimpulan yang dapat ditarik mengenai titik akhir pencegahan penyakit kambuh atau penyakit [259]. Data eksperimental menunjukkan bahwa asam eicosapentaenoic dan asam docosahexaenoic memediasi efek antiinflamasi mereka dengan mempromosikan sintesis resolvin dan protin, yang dapat menghambat infiltrasi leukosit dan mengurangi produksi sitokin [248].

Neurosteroid, termasuk pregnenolone dan allopregnanolon metabolit hilirnya, mungkin memiliki peran menguntungkan pada beberapa gangguan kejiwaan [248,260]. Dalam MDD, beberapa penelitian menemukan penurunan kadar allopregnanolone plasma / CSF yang berkorelasi dengan tingkat keparahan gejala, yang dinormalisasi setelah pengobatan yang berhasil dengan antidepresan tertentu (misalnya SSRI), dan terapi electroconvulsive [261]. Pada skizofrenia, kadar hormon kehamilan dapat diubah [248] dan kadar allopregnanolon serum dapat meningkat setelah beberapa obat antipsikotik (misalnya, clozapine dan olanzapine) [260]. Dalam tiga percobaan acak terkontrol (100 skizofrenia (gabungan), durasi pengobatan, sekitar sembilan minggu) gejala positif, negatif, dan kognitif, serta efek samping ekstrapiramidal antipsikotik meningkat secara signifikan dalam satu atau lebih percobaan di antara mereka yang diacak menjadi pregnancyenolone relatif terhadap mereka yang menerima plasebo [248]. Dalam satu percobaan, perbaikan dilanjutkan dengan terapi hormonin jangka panjang [248]. Pregnenolone dapat mengatur kognisi dan perilaku dengan mempotensiasi fungsi reseptor NMDA dan GABAA [248]. Selanjutnya, allopregnanolone dapat memberikan efek neuroprotective dan antiinflamasi [248]. Diperlukan penelitian RCT untuk mengkonfirmasi peran steroid neuroaktif yang menguntungkan pada gangguan psikiatris dini pada manusia.

Kami sedang menunggu hasil dari beberapa uji klinis yang sedang berlangsung yang menyelidiki efek terapeutik dari agen anti-inflamasi lainnya, termasuk salisilat, penghambat NF-? B (NCT01182727); asam asetilsalisilat (NCT01320982); pravastatin (NCT1082588); dan dekstrometorfan, antagonis NMDAR non-kompetitif yang dapat membatasi cedera saraf dopaminergik akibat inflamasi (NCT01189006).

Strategi Pengobatan Masa Depan

Meskipun terapi imun saat ini (misalnya, IVIG, plasmaferesis, kortikosteroid dan agen imunosupresif) seringkali efektif untuk mengobati ensefalitis autoimun dimana peradangan bersifat akut, intens dan sebagian besar berasal dari adaptif, kemanjurannya pada gangguan kejiwaan klasik dimana peradangan bersifat kronis,�jauh lebih ringan, dan didominasi asal lahir, terbatas [2]. Pengembangan terapi baru harus bertujuan untuk membalikkan hilangnya glial [46,138], menurunkan regulasi MAP berbahaya, sekaligus mengoptimalkan titer neuroprotektif endogen dan MAP yang bermanfaat, dan bukan peradangan supertif seperti pada agen imunosupresif saat ini. Selain itu, pengembangan antioksidan ajuvan yang kuat yang bisa membalikkan cedera oksidatif pada gangguan kejiwaan sangat dibutuhkan.

Kesimpulan

Autoimunitas dapat menyebabkan sejumlah gangguan neuropsikiatri yang pada awalnya dapat hadir dengan gejala psikiatri yang terisolasi. Peradangan / autoimunitas bawaan mungkin relevan dengan patogenesis gejala psikiatri pada subset pasien dengan gangguan kejiwaan klasik. Peradangan bawaan mungkin terkait secara mekanis dengan kelainan monoaminergik dan glutamatergik tradisional dan peningkatan cedera oksidatif yang dilaporkan terjadi pada penyakit kejiwaan.

Souhel Najjar1,5 *, Daniel M Pearlman2,5, Kenneth Alper4, Amanda Najjar3 dan Orrin Devinsky1,4,5

Singkatan

3-OH-KYN: 3-hidroksi-kinurenin; ?7nAchR: Reseptor asetilkolin nikotinat alfa 7; AMPAR: Reseptor asam amino-3-hidroksi-5-metil-l-4-isoksazolpropionat; APC: Sel penyaji antigen; BBB: Penghalang darah-otak;
BH4: Tetrahydrobiopterin; BPD: gangguan bipolar; CI: Interval kepercayaan;
SSP: Sistem saraf pusat; COX-2: Cyclooxegenase-2; CSF: cairan serebrospinal; DSM-IV: Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental 4th Edition; EAAT: transporter asam amino rangsang; eNOS: Sintesis nitrat oksida endothelial; GABAB: Gamma aminobutyric acid-beta; GAD: asam glutamat dekarboksilase; GFAP: Protein asam fibriler glial; GLX: 1H MRS glutamat terdeteksi, glutamin, kompartemen asam aminobutyrik gamma;
IDO: Indoleamine 2,3-dioxygenase; Ig: Imunoglobulin; IL: Interleukin; IL-1RA: Antagonis reseptor interleukin 1; IFN- ?: Gamma interferon;
KAT: Kynurenine aminotransferase; KMO: Kynurenine 3-monooxygenase; KYN: Kynurenine; KYNA: asam kynurenic; LE: ensefalitis Limbic;
LPS: lipopolisakarida; PETA: Aktivasi dan proliferasi mikroglial;
MDD: Gangguan depresi mayor; mGluR: Reseptor glutamat metabotropik; MHC: II Kelas dua kompleks histokompatibilitas utama; MRI: Pencitraan resonansi magnetik; MRS: Spektroskopi resonansi magnetik; NF-? B: Faktor nuklir kappa B; NMDAR: reseptor N-metil-D-aspartat; NR1: Situs glisin;
OCD: Obsesif-kompulsif; ATAU: Odds ratio; PANDAS: Gangguan autoimun neuropsikiatri pediatrik yang terkait dengan infeksi streptokokus; PBMC: sel mononuklear darah perifer; PET: Positron emission tomography; PFC: korteks prefrontal; PGE-2: Prostaglandin E2; PPAR-
?: Gamma reseptor nuklir aktif proliferator peroksisom; QA: Asam kuinolinat; RNS: Spesies nitrogen reaktif; ROS: Spesies oksigen reaktif;
sIL: Interleukin larut; SLE: lupus eritematosus sistemik; SRI: Penghambat reuptake serotonin; TNF- ?: Faktor nekrosis tumor alfa; T-regs: sel pengatur CD4 + CD25 + FOXP3 + T; TDO: Triptofan-2,3-dioksigenase; Th: Pembantu-T; VGKC: Saluran kalium dengan gerbang tegangan; XAG-: Glutamat aspartate transporter; Xc-: Sodium-independent astroglial glutamate / cystine
sistem antiporter

Bersaing Minat

Penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Penulis��Kontribusi
SN dan DMP melakukan tinjauan literatur yang ekstensif, data yang diinterpretasikan, menyiapkan manuskrip, gambar, dan tabel. KA menyiapkan bagian yang berkaitan dengan mekanisme oksidatif dan berkontribusi pada revisi naskah. AN dan OD secara kritis merevisi dan memperbaiki desain dan kualitas manuskrip tersebut. Semua penulis membaca dan menyetujui manuskrip terakhir.

Ucapan Terima Kasih

Kami mengucapkan terima kasih Drs. Josep Dalmau, MD, PhD, Tracy Butler, MD, dan David Zazag, MD, PhD, untuk memberikan keahlian mereka dalam ensefalitides autoimun, pencitraan neuroinflamasi, dan neuropatologi.

Penulis�Detail

1Departemen Neurologi, Sekolah Kedokteran Universitas New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, AS. 2Geisel School of Medicine di Dartmouth, Institut Dartmouth untuk Kebijakan Kesehatan dan Praktik Klinik, 30 Lafayette Street, HB 7252, Lebanon, NH 03766, AS. 3Departemen Patologi, Divisi Neuropatologi, Sekolah Kedokteran Universitas New York, 550 First Avenue, New York, NY 10016, AS. 4Departemen Psikiatri, New York University School of Medicine, New York, NY, AS. 5New York University Comprehensive Epilepsy Center, 550 First Avenue, New York, NY 10016, Amerika Serikat.