Depresi adalah salah satu masalah kesehatan mental yang paling umum di Amerika Serikat. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa hasil depresi dari kombinasi aspek genetik, biologis, ekologi, dan psikologis. Depresi adalah gangguan kejiwaan besar di seluruh dunia dengan tekanan ekonomi dan psikologis yang signifikan pada masyarakat. Untungnya, depresi, bahkan kasus yang paling parah sekalipun, dapat diobati. Semakin awal perawatan itu dapat dimulai, semakin efektif itu.

Akibatnya, bagaimanapun, ada kebutuhan untuk biomarker yang kuat yang akan membantu dalam meningkatkan diagnosis untuk mempercepat obat dan / atau proses penemuan obat untuk setiap pasien dengan gangguan tersebut. Ini adalah indikator fisiologis perifer yang objektif, yang keberadaannya dapat digunakan untuk memprediksi probabilitas onset atau keberadaan depresi, stratifikasi menurut keparahan atau simtomatologi, menunjukkan prediksi dan prognosis atau memantau respons terhadap intervensi terapeutik. Tujuan dari artikel berikut adalah untuk menunjukkan wawasan terbaru, tantangan saat ini dan prospek masa depan mengenai penemuan berbagai macam biomarker untuk depresi dan bagaimana ini dapat membantu meningkatkan diagnosis dan pengobatan.

Biomarker untuk Depresi: Wawasan Terkini, Tantangan Saat Ini, dan Prospek Masa Depan

Abstrak

Sejumlah besar penelitian telah melibatkan ratusan biomarker diduga untuk depresi, tetapi belum sepenuhnya dijelaskan peran mereka dalam penyakit depresi atau menetapkan apa yang abnormal di mana pasien dan bagaimana informasi biologis dapat digunakan untuk meningkatkan diagnosis, pengobatan dan prognosis. Kurangnya kemajuan ini sebagian karena sifat dan heterogenitas depresi, dalam hubungannya dengan heterogenitas metodologis dalam literatur penelitian dan array besar biomarker dengan potensi, ekspresi yang sering bervariasi menurut banyak faktor. Kami meninjau literatur yang tersedia, yang menunjukkan bahwa penanda yang terlibat dalam proses inflamasi, neurotropik dan metabolisme, serta komponen neurotransmitter dan neuroendokrin, mewakili kandidat yang sangat menjanjikan. Ini dapat diukur melalui penilaian genetik dan epigenetik, transkriptomik dan proteomik, metabolomik dan neuroimaging. Penggunaan pendekatan baru dan program penelitian sistematis sekarang diperlukan untuk menentukan apakah, dan yang mana, biomarker dapat digunakan untuk memprediksi respons terhadap pengobatan, menetapkan stratifikasi pasien untuk perawatan khusus dan mengembangkan target untuk intervensi baru. Kami menyimpulkan bahwa ada banyak janji untuk mengurangi beban depresi melalui pengembangan lebih lanjut dan memperluas jalan penelitian ini.

Kata kunci: gangguan mood, gangguan depresi mayor, peradangan, respon pengobatan, stratifikasi, obat-obatan pribadi

Pengantar

Tantangan dalam Kesehatan Mental dan Gangguan Suasana Hati

Meskipun psikiatri memiliki beban terkait penyakit yang lebih besar daripada kategori diagnostik medis tunggal lainnya, 1 perbedaan harga masih jelas antara kesehatan fisik dan mental di banyak domain termasuk pendanaan penelitian2 dan publikasi.3 Di antara kesulitan yang dihadapi oleh kesehatan mental adalah kurangnya konsensus seputar klasifikasi, diagnosis dan pengobatan yang berasal dari pemahaman yang tidak lengkap dari proses yang mendasari gangguan ini. Ini sangat jelas dalam gangguan suasana hati, kategori yang terdiri dari beban terbesar dalam kesehatan mental. 3 Gangguan mood yang paling umum, gangguan depresi mayor (MDD), adalah penyakit kompleks, heterogen di mana hingga 60% pasien mungkin mengalami beberapa tingkat resistensi pengobatan yang memperpanjang dan memperparah episode. 4 Untuk gangguan suasana hati, dan dalam bidang kesehatan mental yang lebih luas, hasil pengobatan kemungkinan akan ditingkatkan dengan penemuan subtipe yang kuat dan homogen dalam (dan di seluruh) kategori diagnostik, di mana perawatan bisa bertingkat. Sebagai pengakuan atas hal ini, inisiatif global untuk menggambarkan subtipe fungsional saat ini sedang berlangsung, seperti kriteria domain penelitian. 5 Telah dikemukakan bahwa penanda biologis adalah kandidat prioritas untuk subtyping gangguan mental.6

Meningkatkan Respon untuk Perawatan untuk Depresi

Meskipun berbagai pilihan perawatan untuk depresi berat, hanya sekitar sepertiga pasien dengan MDD mencapai remisi bahkan ketika menerima pengobatan antidepresan yang optimal sesuai dengan pedoman konsensus dan menggunakan perawatan berbasis pengukuran, dan tingkat tanggapan pengobatan tampaknya menurun dengan setiap pengobatan baru. .7 Selanjutnya, pengobatan-tahan depresi (TRD) dikaitkan dengan peningkatan gangguan fungsional, mortalitas, morbiditas dan berulang atau episode kronis dalam jangka panjang.8,9 Dengan demikian, memperoleh perbaikan dalam respon pengobatan pada setiap tahap klinis akan memberikan manfaat yang lebih luas untuk hasil keseluruhan dalam depresi. Terlepas dari beban substansial yang diakibatkan oleh TRD, penelitian di bidang ini sangat jarang. Definisi TRD tidak terstandardisasi, terlepas dari usaha-usaha sebelumnya: 4 beberapa kriteria hanya memerlukan satu percobaan perawatan yang gagal mencapai pengurangan skor gejala 50% (dari ukuran keparahan depresi yang divalidasi), sementara yang lain membutuhkan non-pencapaian remisi penuh. atau tidak merespon setidaknya dua antidepresan yang diujicobakan secara memadai dari kelas yang berbeda dalam suatu episode yang akan dianggap TRD.4,10 Selanjutnya, penentuan stadium dan prediksi resistensi pengobatan ditingkatkan dengan menambahkan fitur klinis utama tingkat keparahan dan kronisitas hingga jumlah perawatan yang gagal.9,11 Namun demikian, inkonsistensi dalam definisi ini mengartikan literatur penelitian pada TRD merupakan tugas yang lebih kompleks.

Untuk meningkatkan respons terhadap perawatan, jelas sangat membantu untuk mengidentifikasi faktor risiko prediktif nonresponse. Beberapa prediktor umum dari TRD telah dikarakterisasi, termasuk kurangnya remisi penuh setelah episode sebelumnya, kecemasan komorbid, bunuh diri dan onset awal depresi, serta kepribadian (terutama extraversi rendah, ketergantungan imbalan rendah dan neurotisisme tinggi) dan faktor genetik.12 Temuan ini dikuatkan oleh ulasan yang mensintesis bukti secara terpisah untuk farmakologis13 dan pengobatan psikologis14 untuk depresi. Antidepresan dan terapi kognitif-perilaku menunjukkan kemanjuran yang sebanding, 15 tetapi karena mekanisme aksi mereka yang berbeda mungkin diharapkan memiliki prediktor respon yang berbeda. Sementara trauma awal-kehidupan telah lama dikaitkan dengan hasil klinis yang buruk dan berkurangnya respons terhadap pengobatan, indikasi awal 16 menunjukkan bahwa orang-orang dengan riwayat trauma masa kanak-kanak mungkin merespon lebih baik terhadap psikologis daripada terapi farmakologis.17 Meskipun demikian, ketidakpastian berlaku dan sedikit personalisasi atau stratifikasi pengobatan telah mencapai praktik klinis.18

Ulasan ini berfokus pada bukti yang mendukung kegunaan biomarker sebagai alat klinis yang berpotensi bermanfaat untuk meningkatkan respon pengobatan untuk depresi.

Biomarker: Sistem dan Sumber

Biomarker memberikan target potensial untuk mengidentifikasi prediktor respon terhadap berbagai intervensi. 19 Bukti sampai saat ini menunjukkan bahwa penanda yang mencerminkan aktivitas inflamasi, neurotransmiter, neurotropik, neuroendokrin dan sistem metabolik mungkin dapat memprediksi hasil kesehatan mental dan fisik pada individu yang sedang depresi , tetapi ada banyak inkonsistensi antara temuan. 20 Dalam ulasan ini, kami fokus pada lima sistem biologis ini.

Untuk mencapai pemahaman penuh tentang jalur molekuler dan kontribusinya dalam gangguan kejiwaan, sekarang dianggap penting untuk menilai beberapa tingkat biologis, dalam apa yang populer disebut sebagai pendekatan omics.21 Gambar 1 memberikan gambaran tentang perbedaan tersebut tingkat biologis di mana masing-masing dari lima sistem dapat dinilai, dan sumber penanda potensial di mana penilaian ini dapat dilakukan. Namun, perhatikan bahwa meskipun setiap sistem dapat diperiksa di setiap tingkat omics, sumber pengukuran yang optimal jelas berbeda di setiap tingkat. Misalnya, neuroimaging menyediakan platform untuk penilaian tidak langsung struktur atau fungsi otak, sementara pemeriksaan protein dalam darah menilai penanda secara langsung. Transcriptomics22 dan metabolomics23 semakin populer, menawarkan penilaian terhadap sejumlah besar penanda yang berpotensi, dan Proyek Mikrobioma Manusia sekarang mencoba untuk mengidentifikasi semua mikroorganisme dan komposisi genetiknya di dalam manusia.24 Teknologi baru meningkatkan kemampuan kita untuk mengukurnya, termasuk melalui sumber tambahan ; misalnya, hormon seperti kortisol sekarang dapat diuji di rambut atau kuku jari (memberikan indikasi kronis) atau keringat (memberikan pengukuran terus menerus), 25 juga dalam darah, cairan serebrospinal, urin dan air liur.

Mengingat jumlah sumber, tingkat, dan sistem yang diduga terlibat dalam depresi, tidak mengherankan bahwa skala biomarker dengan potensi translasi sangat luas. Khususnya, ketika interaksi antara penanda dipertimbangkan, mungkin tidak mungkin bahwa pemeriksaan biomarker tunggal secara terpisah akan menghasilkan temuan yang bermanfaat untuk meningkatkan praktik klinis. Schmidt dkk26 mengusulkan penggunaan panel biomarker dan, kemudian, Brand dkk27 menguraikan draf panel berdasarkan bukti klinis dan praklinis sebelumnya untuk MDD, mengidentifikasi 16 target biomarker kuat, yang masing-masing jarang merupakan penanda tunggal. Mereka terdiri dari volume materi abu-abu yang berkurang (di hipokampus, korteks prefrontal dan daerah ganglia basal), perubahan siklus sirkadian, hiperkortisolisme dan representasi lain dari hiperaktivasi sumbu hipotalamus hipofisis adrenal (HPA), disfungsi tiroid, berkurangnya dopamin, noradrenalin atau asam 5-hidroksiindoleasetat. , peningkatan glutamat, peningkatan superoksida dismutase dan peroksidasi lipid, dilemahkan siklik adenosin 3?, 5? -monofosfat dan aktivitas jalur protein kinase yang diaktifkan mitogen, peningkatan sitokin proinflamasi, perubahan pada triptofan, kynurenine, insulin dan polimorfisme genetik spesifik. Penanda ini belum disepakati dengan konsensus dan dapat diukur dengan berbagai cara; jelas bahwa pekerjaan yang terfokus dan sistematis harus menangani tugas yang sangat besar ini untuk membuktikan manfaat klinisnya.

Tujuan dari Ulasan ini

Sebagai tinjauan luas yang disengaja, artikel ini berusaha untuk menentukan keseluruhan kebutuhan untuk penelitian biomarker dalam depresi dan sejauh mana biomarker memiliki potensi translasi nyata untuk meningkatkan respons terhadap perawatan. Kami mulai dengan membahas temuan yang paling penting dan menarik di bidang ini dan mengarahkan pembaca ke ulasan yang lebih spesifik terkait dengan penanda dan perbandingan yang relevan. Kami menguraikan tantangan saat ini yang dihadapi dalam terang bukti, dalam kombinasi dengan kebutuhan untuk mengurangi beban depresi. Akhirnya, kami melihat ke depan ke jalur penelitian penting untuk menghadapi tantangan saat ini dan implikasinya terhadap praktik klinis.

Wawasan terbaru

Pencarian biomarker yang berguna secara klinis untuk orang dengan depresi telah menghasilkan penyelidikan ekstensif selama setengah abad terakhir. Perawatan yang paling umum digunakan berasal dari teori depresi monoamina; selanjutnya, hipotesis neuroendokrin mendapat banyak perhatian. Dalam beberapa tahun terakhir, penelitian yang paling produktif telah mengungkung hiperisis inflamasi depresi. Namun demikian, sejumlah besar artikel ulasan yang relevan telah berfokus di seluruh lima sistem; lihat Tabel 1 dan di bawah untuk kumpulan wawasan terbaru di seluruh sistem biomarker. Sementara diukur pada banyak tingkatan, protein yang diturunkan dari darah telah diperiksa secara luas dan menyediakan sumber biomarker yang nyaman, hemat biaya dan mungkin lebih dekat dengan potensi translasi daripada sumber lain; dengan demikian, lebih detail diberikan kepada biomarker yang beredar dalam darah.

Dalam tinjauan sistematis baru-baru ini, Jani et al20 meneliti biomarker berbasis darah perifer untuk depresi dalam kaitannya dengan hasil pengobatan. Dari hanya 14 studi yang disertakan (dicari hingga awal 2013), 36 biomarker dipelajari, 12 di antaranya adalah prediktor signifikan dari indeks respons mental atau fisik dalam setidaknya satu investigasi. Yang diidentifikasi berpotensi mewakili faktor risiko untuk nonresponse termasuk protein inflamasi: interleukin rendah (IL) -12p70, rasio limfosit terhadap jumlah monosit; penanda neuroendokrin (deksametason nonsupresi kortisol, kortisol yang bersirkulasi tinggi, berkurangnya hormon perangsang tiroid); penanda neurotransmitter (serotonin dan noradrenalin rendah); metabolik (kolesterol lipoprotein densitas tinggi rendah) dan faktor neurotropik (pengurangan protein B pengikat kalsium S100). Selanjutnya, tinjauan lain telah melaporkan hubungan antara biomarker tambahan dan hasil pengobatan.19,28 30 Penjelasan singkat tentang penanda putatif di setiap sistem diuraikan di bagian selanjutnya dan di Tabel 2.

Temuan Inflamasi dalam Depresi

Sejak makalah seminal Smith yang menguraikan hipotesis makrofag, 31 literatur yang telah mapan ini telah menemukan peningkatan kadar berbagai penanda proinflamasi pada pasien depresi, yang telah ditinjau secara luas.32-37 Dua belas protein inflamasi telah dievaluasi dalam meta-analisis yang membandingkan depresi dan sehat. populasi kontrol. 38 43

IL-6 (P <0.001 di semua meta-analisis; termasuk 31 penelitian) dan CRP (P <0.001; 20 penelitian) muncul sering dan dapat dipercaya meningkat dalam depresi.40 Peningkatan alfa faktor nekrosis tumor (TNF?) Diidentifikasi dalam penelitian awal (P <0.001), 38 tetapi heterogenitas substansial membuat ini tidak meyakinkan ketika memperhitungkan investigasi yang lebih baru (31 studi) .40 IL-1? bahkan lebih inkonklusif terkait dengan depresi, dengan meta-analisis menunjukkan tingkat yang lebih tinggi dalam depresi (P = 0.03), 41 tingkat tinggi hanya di studi Eropa42 atau tidak ada perbedaan dari kontrol.40 Meskipun demikian, artikel baru-baru ini menyarankan implikasi translasi tertentu untuk IL- 1 ?, 44 didukung oleh efek yang sangat signifikan dari peningkatan IL-1? asam ribonukleat memprediksi respons yang buruk terhadap antidepresan; 45 temuan lain di atas berkaitan dengan sitokin yang diturunkan dari darah yang bersirkulasi. Protein-1 chemokine monocyte chemoattractant telah menunjukkan peningkatan pada peserta yang depresi dalam satu meta-analisis.39 Interleukin IL-2, IL-4, IL-8, IL-10 dan interferon gamma tidak berbeda secara signifikan antara pasien depresi dan kontrol di a tingkat meta-analitik, tetapi tetap menunjukkan potensi dalam hal perubahan dengan pengobatan: IL-8 telah dilaporkan meningkat pada mereka dengan depresi berat secara prospektif dan cross-sectional, 46 pola perubahan yang berbeda pada IL-10 dan interferon gamma selama pengobatan telah terjadi antara penanggap dini versus non penanggap, 47 sementara IL-4 dan IL-2 telah menurun sejalan dengan remisi gejala.48 Dalam meta-analisis, penurunan kecil di samping pengobatan telah dibuktikan untuk IL-6, IL-1 ?, IL- 10 dan CRP.43,49,50 Selain itu, TNF? hanya dapat berkurang dengan pengobatan pada penanggap, dan indeks penanda komposit dapat menunjukkan peningkatan peradangan pada pasien yang kemudian tidak menanggapi pengobatan.43 Namun, perlu dicatat bahwa hampir semua penelitian yang meneliti protein inflamasi dan tanggapan pengobatan menggunakan uji coba pengobatan farmakologis . Jadi, setidaknya beberapa perubahan inflamasi selama pengobatan kemungkinan besar disebabkan oleh antidepresan. Efek inflamasi yang tepat dari antidepresan yang berbeda belum ditetapkan, tetapi bukti yang menggunakan kadar CRP menunjukkan bahwa individu merespons secara berbeda terhadap pengobatan spesifik berdasarkan inflamasi dasar: Harley et al51 melaporkan peningkatan sebelum pengobatan CRP yang memprediksi respon yang buruk terhadap terapi psikologis (perilaku kognitif atau psikoterapi), tetapi respons yang baik terhadap nortriptyline atau fluoxetine; Uher dkk52 mereplikasi temuan ini untuk nortriptyline dan mengidentifikasi efek sebaliknya untuk escitalopram. Sebaliknya, Chang et al53 menemukan CRP yang lebih tinggi pada responden awal terhadap fluoxetine atau venlafaxine dibandingkan yang tidak merespon. Lebih lanjut, pasien dengan TRD dan CRP tinggi merespon lebih baik terhadap TNF? antagonis infliximab dibandingkan dengan kadar dalam kisaran normal

Bersama-sama, bukti menunjukkan bahwa bahkan ketika mengendalikan faktor-faktor seperti indeks massa tubuh (BMI) dan usia, respon inflamasi muncul menyimpang di sekitar sepertiga pasien dengan depresi.55,56 Sistem inflamasi, bagaimanapun, sangat kompleks, dan ada banyak biomarker yang mewakili aspek berbeda dari sistem ini. Baru-baru ini, tambahan sitokin dan chemokin baru telah menghasilkan bukti adanya kelainan pada depresi. Ini termasuk: protein penghambatan makrofag 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, granulocyte macrophage colony-stimulating factor, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 monocyte chemoattractant protein -4,61 timus dan kemokin yang diatur aktivasi, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 interferon gamma-diinduksi protein 10,64 serum amiloid A, 65 larut molekul adhesi intraseluler66 dan molekul adhesi sel vaskular terlarut 1.67

Temuan Faktor Pertumbuhan dalam Depresi

Mengingat pentingnya faktor pertumbuhan non-neurotropik (seperti yang berkaitan dengan angiogenesis), kami mengacu pada biomarker neurogenik di bawah definisi yang lebih luas dari faktor pertumbuhan.

Faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF) adalah yang paling sering dipelajari. Beberapa meta-analisis menunjukkan atenuasi protein BDNF dalam serum, yang tampaknya meningkat bersamaan dengan pengobatan antidepresan.68-71 Analisis terbaru ini menunjukkan bahwa penyimpangan BDNF ini lebih menonjol pada pasien depresi yang paling parah, tetapi antidepresan tampaknya meningkatkan kadar protein ini bahkan tanpa adanya remisi klinis.70 proBDNF kurang banyak dipelajari daripada bentuk BDNF dewasa, tetapi keduanya tampak berbeda secara fungsional (dalam hal pengaruhnya terhadap reseptor kinase B reseptor tirosin) dan baru-baru ini bukti menunjukkan bahwa sementara BDNF dewasa dapat berkurang pada depresi, proBDNF mungkin diproduksi berlebihan.72 Faktor pertumbuhan saraf yang dinilai secara perifer juga telah dilaporkan lebih rendah pada depresi dibandingkan pada kontrol dalam meta-analisis, tetapi mungkin tidak diubah oleh pengobatan antidepresan meskipun sedang sebagian besar dilemahkan pada pasien dengan depresi yang lebih parah.73 Temuan serupa telah dilaporkan dalam meta-analisis untuk sel glialfaktor neurotropik yang diturunkan dari garis.74

Faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) memiliki peran dalam mempromosikan angiogenesis dan neurogenesis bersama dengan anggota lain dari keluarga VEGF (misalnya, VEGF-C, VEGF-D) dan menjanjikan depresi.75 Terlepas dari bukti yang tidak konsisten, dua meta-analisis memiliki baru-baru ini menunjukkan peningkatan VEGF dalam darah pasien depresi dibandingkan dengan kontrol (di 16 studi; P <0.001) .76,77 Namun, VEGF rendah telah diidentifikasi di TRD78 dan tingkat yang lebih tinggi telah memprediksi nonresponse terhadap pengobatan antidepresan.79 Itu tidak dipahami mengapa kadar protein VEGF akan meningkat, tetapi mungkin sebagian disebabkan oleh aktivitas proinflamasi dan / atau peningkatan permeabilitas sawar darah otak pada keadaan depresi yang menyebabkan penurunan ekspresi dalam cairan serebrospinal.80 Hubungan antara VEGF dan respon pengobatan tidak jelas ; sebuah studi baru-baru ini tidak menemukan hubungan antara VEGF serum atau BDNF dengan respon atau keparahan depresi, meskipun terjadi penurunan bersamaan dengan pengobatan antidepresan.81 Faktor pertumbuhan mirip insulin-1 adalah faktor tambahan dengan fungsi neurogenik yang dapat meningkat pada depresi, yang mencerminkan ketidakseimbangan dalam proses neurotropik.82,83 Faktor pertumbuhan fibroblast dasar (atau FGF-2) adalah anggota dari keluarga faktor pertumbuhan fibroblast dan muncul lebih tinggi pada kelompok depresi daripada kelompok kontrol.84 Namun, laporan tidak konsisten; satu menemukan bahwa protein ini lebih rendah dalam MDD daripada kontrol yang sehat, tetapi berkurang lebih jauh bersamaan dengan pengobatan antidepresan

Faktor pertumbuhan lebih lanjut yang belum cukup dieksplorasi dalam depresi termasuk tirosin kinase 2 dan kinase kinase-1 mirip fms-seperti (juga disebut sVEGFR-1) yang bertindak bersinergi dengan VEGF, dan reseptor tirosin kinase (yang mengikat BDNF) dapat dilemahkan. dalam depresi.86 Faktor pertumbuhan plasenta juga merupakan bagian dari keluarga VEGF, tetapi belum diteliti dalam sampel yang secara sistematis tertekan untuk pengetahuan kita.

Temuan Biomarker Metabolik dalam Depresi

Biomarker utama yang terkait dengan penyakit metabolik termasuk leptin, adiponektin, ghrelin, trigliserida, high-density lipoprotein (HDL), glukosa, insulin dan albumin. 87 Hubungan antara banyak dari ini dan depresi telah ditinjau: leptin88 dan ghrelin89 tampak lebih rendah pada depresi. dari kontrol di perifer dan dapat meningkat bersamaan dengan pengobatan atau remisi antidepresan. Resistansi insulin dapat meningkat pada depresi, meskipun dengan jumlah yang sedikit. Profil Lipid 90, termasuk HDL-cholesterol, tampak berubah pada banyak pasien dengan depresi, termasuk mereka yang tidak memiliki penyakit fisik komorbid, meskipun hubungan ini kompleks dan memerlukan penjelasan lebih lanjut.91 Selain itu, hiperglikemia 92 dan hipoalbuminemia93 dalam depresi telah dilaporkan dalam ulasan.

Investigasi keadaan metabolik secara keseluruhan menjadi lebih sering menggunakan panel metabolomik dari molekul kecil dengan harapan menemukan tanda biokimia yang kuat untuk gangguan kejiwaan. Dalam studi terbaru yang menggunakan pemodelan kecerdasan buatan, satu set metabolit yang menggambarkan peningkatan pensinyalan glukosa-lipid sangat memprediksi diagnosis MDD, 94 mendukung studi sebelumnya.95

Temuan Neurotransmitter di Depresi

Meskipun perhatian yang diberikan pada monoamina dalam depresi telah menghasilkan pengobatan yang relatif berhasil, tidak ada penanda neurotransmitter yang kuat yang telah diidentifikasi untuk mengoptimalkan pengobatan berdasarkan selektivitas target antidepresan monoamina. Pekerjaan baru-baru ini menunjukkan reseptor serotonin (5-hydroxytryptamine) 1A yang berpotensi penting untuk diagnosis dan prognosis depresi, sambil menunggu teknik genetik dan pencitraan baru.96 Ada pengobatan potensial baru yang menargetkan 5-hydroxytryptamine; misalnya, menggunakan administrasi pelepasan lambat 5-hydroxytryptophan.97 Peningkatan transmisi dopamin berinteraksi dengan neurotransmitter lain untuk meningkatkan hasil kognitif seperti pengambilan keputusan dan motivasi.98 Demikian pula, neurotransmitter glutamat, noradrenalin, histamin dan serotonin dapat berinteraksi dan mengaktifkan sebagai bagian dari respons stres terkait depresi; hal ini dapat menurunkan produksi 5-hydroxytryptamine melalui flooding . Sebuah tinjauan baru-baru ini menetapkan teori ini dan menyarankan bahwa di TRD, ini dapat dibalik (dan dipulihkan 5-HT) melalui pengobatan multimodal yang menargetkan beberapa neurotransmitter.99 Menariknya, peningkatan serotonin tidak selalu terjadi bersamaan dengan manfaat antidepresan terapeutik.100 Meskipun demikian. , metabolit neurotransmitter seperti 3-methoxy-4-hydroxyphenylglycol, dari noradrenalin, atau asam homovanillic, dari dopamin, sering ditemukan meningkat bersamaan dengan penurunan depresi dengan pengobatan antidepresan101,102 atau bahwa level rendah dari metabolit ini memprediksi respon yang lebih baik untuk Pengobatan SSRI.102,103

Temuan Neuroendokrin dalam Depresi

Kortisol adalah biomarka sumbu HPA yang paling umum untuk dipelajari dalam depresi. Banyak ulasan telah berfokus pada berbagai penilaian aktivitas HPA; secara keseluruhan, ini menunjukkan bahwa depresi dikaitkan dengan hiperkortisolemia dan bahwa respon kebangkitan kortisol sering dilemahkan.104,105 Hal ini didukung oleh tinjauan baru-baru ini mengenai kadar kortisol kronis yang diukur dalam rambut, mendukung hipotesis hiperaktivitas kortisol dalam depresi tetapi hypoactivity pada penyakit lain seperti sebagai gangguan panik. 106 Selanjutnya, khususnya, kadar kortisol yang tinggi dapat memprediksi respons yang lebih buruk terhadap psikologis 107 dan pengobatan antidepresan 108. Secara historis, penanda neuroendokrin yang paling menjanjikan dari tanggapan pengobatan prospektif adalah tes penekanan deksametason, di mana ketidaktentuan cortisol setelah pemberian dexamethasone dikaitkan dengan kemungkinan remisi yang lebih rendah. Namun, fenomena ini belum dianggap cukup kuat untuk aplikasi klinis. Terkait penanda-hormon corticotrophin-releasing dan hormon adrenocorticotropin serta vasopressin secara tidak konsisten ditemukan kelebihan produksi dalam depresi dan dehydroepiandrosterone ditemukan dilemahkan; rasio kortisol terhadap dehydroepiandrosterone dapat meningkat sebagai penanda yang relatif stabil dalam TRD, bertahan setelah remisi. Disfungsi hormon Neuroendokrin 109 telah lama dikaitkan dengan depresi, dan hipotiroidisme juga dapat memainkan peran kausal dalam suasana hati yang tertekan. 110 Selanjutnya, respon tiroid dapat menormalkan dengan pengobatan yang berhasil untuk depresi.111

Di atas, penting juga untuk mempertimbangkan jalur pensinyalan di seluruh sistem, seperti glikogen sintase kinase-3, mitogen-activated protein kinase dan siklik adenosin 3?, 5? -Monofosfat, yang terlibat dalam plastisitas sinaptik112 dan dimodifikasi oleh antidepresan. calon biomarker potensial yang menjangkau sistem biologis khususnya diukur menggunakan neuroimaging atau genetika. Menanggapi kurangnya perbedaan genom yang kuat dan bermakna antara populasi depresi dan tidak depresi, 113 pendekatan genetik baru seperti skor poligenik114 atau panjang telomer115 terbukti lebih berguna. Biomarker tambahan yang mendapatkan popularitas sedang memeriksa siklus sirkadian atau penanda kronobiologis menggunakan sumber yang berbeda. Akselerasi dapat memberikan penilaian objektif tentang aktivitas tidur dan bangun serta istirahat melalui akselerometer, dan perangkat aktigrafi dapat semakin mengukur faktor tambahan seperti paparan cahaya. Ini mungkin lebih berguna untuk deteksi daripada laporan subjektif pasien yang umum digunakan dan dapat memberikan prediktor baru dari respons pengobatan.116,117 Pertanyaan tentang biomarker mana yang paling menjanjikan untuk penggunaan translasi adalah pertanyaan yang menantang, yang akan diperluas di bawah ini.

Tantangan Saat Ini

Untuk masing-masing dari lima sistem neurobiologis ini, bukti mengikuti narasi yang sama: ada banyak biomarker yang ada yang terkait dalam beberapa hal dengan depresi. Penanda-penanda ini sering saling terkait dalam model yang rumit dan sulit untuk dibuat model. Bukti tidak konsisten, dan ada kemungkinan bahwa beberapa epiphenomena dari faktor lain dan beberapa penting hanya pada sebagian pasien. Biomarker mungkin berguna melalui berbagai rute (misalnya, mereka yang memprediksi tanggapan berikutnya terhadap pengobatan, mereka yang menunjukkan perawatan khusus karena lebih mungkin efektif atau mereka yang berubah dengan intervensi tanpa perbaikan klinis). Metode baru diperlukan untuk memaksimalkan konsistensi dan penerapan klinis penilaian biologis pada populasi psikiatri.

Variabilitas Biomarker

Variasi biomarker dari waktu ke waktu dan di seluruh situasi lebih berkaitan dengan beberapa jenis (misalnya, proteomik) daripada yang lain (genomik). Norma standar untuk banyak tidak ada atau belum diterima secara luas. Memang, pengaruh faktor lingkungan pada penanda sering tergantung pada komposisi genetik dan perbedaan fisiologis lainnya antara orang yang tidak dapat dipertanggungjawabkan. Ini membuat penilaian aktivitas biomarker, dan mengidentifikasi kelainan biologis, sulit ditafsirkan. Karena banyaknya potensi biomarker, banyak yang belum diukur secara luas atau dalam panel lengkap bersama penanda relevan lainnya.

Banyak faktor telah dilaporkan untuk mengubah tingkat protein di seluruh sistem biologis pada pasien dengan gangguan afektif. Seiring dengan faktor-faktor terkait penelitian seperti durasi dan kondisi penyimpanan (yang dapat menyebabkan degradasi beberapa senyawa), ini termasuk waktu hari diukur, etnis, olahraga, diet 119 (misalnya, aktivitas microbiome, terutama asalkan sebagian besar studi biomarker darah lakukan tidak memerlukan sampel puasa), merokok 120 dan penggunaan zat, 121 serta faktor kesehatan (seperti komorbid inflamasi, kardiovaskular atau penyakit fisik lainnya). Sebagai contoh, meskipun peradangan yang meningkat diamati pada orang yang depresi tetapi orang yang sehat dibandingkan dengan kelompok yang tidak depresi, individu yang depresi yang juga memiliki kondisi terkait kekebalan tubuh komorbid sering memiliki tingkat sitokin yang lebih tinggi daripada mereka yang tidak mengalami depresi atau sakit. 122 Beberapa faktor yang menonjol dengan keterlibatan yang mungkin dalam hubungan antara biomarker, depresi dan tanggapan pengobatan diuraikan di bawah ini.

Stres. Kedua respon endokrin dan kekebalan memiliki peran yang dikenal baik dalam menanggapi stres (fisiologis atau psikologis), dan stres sementara pada saat koleksi spesimen biologis jarang diukur dalam penelitian penelitian meskipun variabilitas faktor ini antara individu yang mungkin ditekankan oleh arus. gejala depresi. Kedua stres psikologis akut dan kronis bertindak sebagai tantangan kekebalan tubuh, menonjolkan respon inflamasi dalam jangka pendek dan panjang. 123,124 Temuan ini meluas ke pengalaman stres awal kehidupan, yang telah dikaitkan dengan peningkatan inflamasi dewasa yang independen dari stres yang dialami orang dewasa.125,126 Selama pengalaman traumatis masa kanak-kanak, peradangan yang meningkat juga telah dilaporkan hanya pada anak-anak yang saat ini mengalami depresi.127 Sebaliknya, orang dengan depresi dan riwayat trauma masa kanak-kanak mungkin memiliki respons kortisol yang tumpul terhadap stres, dibandingkan dengan mereka yang mengalami depresi dan tidak ada trauma awal kehidupan.128 Perubahan aksis HPA yang diinduksi stres tampak saling terkait dengan fungsi kognitif, 129 serta subtipe depresi atau variasi pada gen terkait HPA. Stres 130 juga memiliki efek gangguan jangka pendek dan panjang pada neurogenesis131 dan saraf lainnya. Mekanisme. 132 Tidak jelas persis bagaimana trauma masa kanak-kanak mempengaruhi penanda biologis dalam depresi ed dewasa, tetapi ada kemungkinan bahwa stres kehidupan awal predisposisi beberapa individu untuk menahan reaksi stres di masa dewasa yang diperkuat secara psikologis dan / atau biologis.

Fungsi kognitif. Disfungsi neurokognitif sering terjadi pada orang dengan gangguan afektif, bahkan dalam defisit MDDUMXXUMX Kognitif yang tidak terintegrasi tampak kumulatif di samping resistansi pengobatan.133 Neurobiologis, HPA axis134 dan sistem neurotropik129 cenderung memainkan peran kunci dalam hubungan ini. Neurotransmitter noradrenalin dan dopamine kemungkinan penting untuk proses kognitif seperti belajar dan memori. 135 Respon inflamasi yang meningkat telah dikaitkan dengan penurunan kognitif, dan kemungkinan mempengaruhi fungsi kognitif pada episode depresi, 136 dan dalam remisi, melalui berbagai mekanisme. 137 Memang, Krogh et al138 mengusulkan bahwa CRP lebih terkait erat dengan kinerja kognitif daripada gejala inti depresi.

Usia, jenis kelamin, dan BMI. Ketiadaan atau kehadiran, dan arah perbedaan biologis antara pria dan wanita sangat bervariasi dalam bukti hingga saat ini. Variasi hormon neuroendokrin antara pria dan wanita berinteraksi dengan kerentanan depresi. 140 Sebuah tinjauan studi peradangan melaporkan bahwa mengendalikan usia dan jenis kelamin tidak mempengaruhi perbedaan kontrol pasien dalam sitokin inflamasi (meskipun hubungan antara IL-6 dan depresi berkurang seiring bertambahnya usia, yang konsisten dengan teori bahwa peradangan umumnya meningkat seiring dengan usia) .41,141 VEGF perbedaan antara pasien dan kontrol lebih besar dalam penelitian yang menilai sampel yang lebih muda, sementara jenis kelamin, BMI dan faktor klinis tidak mempengaruhi perbandingan ini pada tingkat meta-analitik. 77 Namun, kurangnya penyesuaian untuk BMI dalam pemeriksaan peradangan dan depresi sebelumnya tampaknya mengaburkan perbedaan yang sangat signifikan yang dilaporkan di antara kelompok-kelompok ini.41 Jaringan adiposa yang membesar telah terbukti secara definitif untuk merangsang produksi sitokin serta terkait erat dengan penanda metabolik.142 Karena obat psikotropika mungkin asosiasi Diatasi dengan penambahan berat badan dan IMT yang lebih tinggi, dan ini telah dikaitkan dengan resistensi pengobatan pada depresi, ini adalah area penting untuk diperiksa.

Obat. Banyak studi biomarker pada depresi (baik cross-sectional dan longitudinal) telah mengumpulkan spesimen dasar pada partisipan yang tidak diobati untuk mengurangi heterogenitas. Namun, banyak dari penilaian ini diambil setelah periode penghentian pengobatan, yang meninggalkan faktor perancu yang berpotensi signifikan dari perubahan sisa dalam fisiologi, diperburuk oleh berbagai perawatan yang tersedia yang mungkin memiliki efek berbeda pada peradangan. Beberapa penelitian telah mengecualikan psikotropika, tetapi tidak penggunaan obat lain: khususnya, pil kontrasepsi oral sering diizinkan pada peserta penelitian dan tidak dikontrol dalam analisis, yang baru-baru ini diindikasikan untuk meningkatkan kadar hormon dan sitokin.143,144 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa antidepresan obat memiliki efek pada respon inflamasi, 34,43,49,145-147 HPA-axis, 108 neurotransmitter, 148 dan aktivitas neurotrophic149. Namun, banyak pengobatan potensial untuk depresi memiliki sifat farmakologis yang berbeda dan kompleks, menunjukkan mungkin ada efek biologis yang berbeda dari pilihan pengobatan yang berbeda, didukung oleh data saat ini. Telah berteori bahwa selain efek monoamine, obat penargetan serotonin tertentu (yaitu, SSRI) cenderung menargetkan pergeseran Th2 pada peradangan, dan antidepresan noradrenergik (misalnya, SNRI) mempengaruhi pergeseran Th1 Masih belum mungkin untuk menentukan efek obat individu atau kombinasi pada biomarker. Ini kemungkinan dimediasi oleh faktor-faktor lain termasuk lamanya pengobatan (beberapa uji coba menilai penggunaan pengobatan jangka panjang), heterogenitas sampel dan tidak menggolongkan peserta dengan tanggapan terhadap pengobatan.

Heterogenitas

Metodologis. Sebagaimana disinggung di atas, perbedaan (antara dan dalam penelitian) dalam hal perawatan (dan kombinasi) yang diambil dan diambil oleh peserta sebelumnya terikat untuk memperkenalkan heterogenitas ke dalam temuan penelitian, terutama dalam penelitian biomarker. Selain itu, banyak desain lain dan karakteristik sampel bervariasi di seluruh penelitian, sehingga menambah kesulitan dengan menafsirkan dan menghubungkan temuan. Ini termasuk parameter pengukuran biomarker (misalnya, alat tes) dan metode pengumpulan, penyimpanan, pemrosesan dan analisis penanda dalam depresi. Hiles et al141 memeriksa beberapa sumber inkonsistensi dalam literatur tentang peradangan dan menemukan bahwa keakuratan diagnosis depresi, BMI dan penyakit komorbid adalah yang paling penting untuk diperhitungkan dalam menilai peradangan perifer antara kelompok depresi dan yang tidak depresi.

Klinis. Heterogenitas populasi depresi yang luas didokumentasikan dengan baik151 dan merupakan kontributor kritis terhadap temuan kontras dalam literatur penelitian. Ada kemungkinan bahwa bahkan dalam diagnosis, profil biologis yang abnormal terbatas pada himpunan bagian dari individu yang mungkin tidak stabil dari waktu ke waktu. Sub kelompok kohesif orang yang menderita depresi dapat diidentifikasi melalui kombinasi faktor psikologis dan biologis. Di bawah ini, kami menguraikan potensi untuk mengeksplorasi subkelompok dalam menghadapi tantangan yang variabilitas biomarker dan heterogenitas.

Subtipe dalam Depresi

Sejauh ini, tidak ada subkelompok homogen dalam episode atau gangguan depresi yang dapat diandalkan untuk membedakan antara pasien berdasarkan presentasi gejala atau respon pengobatan.152 Keberadaan subkelompok di mana penyimpangan biologis lebih menonjol akan membantu menjelaskan heterogenitas antara penelitian sebelumnya dan penelitian sebelumnya. dapat mengkatalisasi jalan menuju pengobatan bertingkat. Kunugi et al153 telah mengusulkan satu set empat subtipe potensial berdasarkan peran sistem neurobiologis berbeda yang menampilkan subtipe relevan secara klinis dalam depresi: mereka dengan hiperkortisolisme yang muncul dengan depresi melankolik, atau hipokortisolisme yang mencerminkan subtipe atipikal, subset pasien terkait dopamin yang mungkin muncul secara mencolok dengan anhedonia (dan dapat merespon dengan baik, misalnya aripiprazole) dan subtipe inflamasi yang ditandai dengan peningkatan inflamasi. Banyak artikel yang berfokus pada peradangan telah menentukan kasus keberadaan 'subtipe peradangan' dalam depresi.55,56,154,155 Korelasi klinis dari peradangan yang meningkat masih belum ditentukan dan beberapa upaya langsung telah dilakukan untuk menemukan peserta mana yang mungkin termasuk dalam kelompok ini. Telah diusulkan bahwa orang dengan depresi atipikal dapat memiliki tingkat peradangan yang lebih tinggi daripada subtipe melankolik, 156 yang mungkin tidak sejalan dengan temuan mengenai aksis HPA pada subtipe depresi melankolik dan atipikal. TRD37 atau depresi dengan gejala somatik yang menonjol157 juga telah diposisikan sebagai subtipe inflamasi potensial, tetapi neurovegetatif (tidur, nafsu makan, kehilangan libido), suasana hati (termasuk mood rendah, bunuh diri dan mudah tersinggung) dan gejala kognitif (termasuk bias afektif dan rasa bersalah) 158 semua muncul terkait dengan profil biologis. Kandidat potensial lebih lanjut untuk subtipe inflamasi melibatkan pengalaman gejala seperti perilaku penyakit159,160 atau sindrom metabolik.158

Kecenderungan ke arah (hypo) mania dapat membedakan secara biologis antara pasien yang menderita depresi. Bukti sekarang menunjukkan bahwa penyakit bipolar adalah kelompok gangguan mood yang multifaset, dengan gangguan subsyndromal bipolar ditemukan lebih umum daripada yang sebelumnya diakui. 161 Deteksi gangguan bipolar yang tidak akurat dan / atau terlambat baru-baru ini telah disorot sebagai masalah utama dalam psikiatri klinis, dengan waktu rata-rata untuk mengoreksi diagnosis sering melebihi satu dekade162 dan penundaan ini menyebabkan keparahan yang lebih besar dan biaya penyakit secara keseluruhan.163 Dengan mayoritas pasien dengan gangguan bipolar yang awalnya hadir dengan satu atau lebih episode depresi dan depresi unipolar menjadi misdiagnosis yang paling sering, identifikasi faktor yang mungkin membedakan antara depresi unipolar dan bipolar memiliki implikasi substansial.Gangguan spektrum bipolar 164 mungkin telah tidak terdeteksi dalam beberapa penyelidikan biomarker MDD sebelumnya, dan smatterings bukti telah menunjukkan diferensiasi aktivitas aksis HPA109 atau peradangan165,166 antara bipolar dan unipo. depresi lar. Namun, perbandingan ini langka, memiliki ukuran sampel yang kecil, mengidentifikasi efek tren tidak signifikan atau populasi yang direkrut yang tidak dikarakteristikan dengan baik oleh diagnosis. Investigasi ini juga tidak memeriksa peran tanggapan pengobatan dalam hubungan ini.

Kedua gangguan bipolar167 dan resistansi pengobatan168 tidak dikotomis dan terletak pada continua, yang meningkatkan tantangan identifikasi subtipe. Selain subtyping, perlu dicatat bahwa banyak kelainan biologis yang diamati pada depresi juga ditemukan pada pasien dengan diagnosis lain. Dengan demikian, pemeriksaan transdiagnostik juga berpotensi penting.

Tantangan Pengukuran Biomarker

Pemilihan Biomarker. Banyaknya biomarker yang berpotensi berguna menghadirkan tantangan bagi psikobiologi dalam menentukan penanda mana yang terlibat dengan cara mana dan untuk siapa. Untuk meningkatkan tantangan, relatif sedikit dari biomarker ini telah diteliti secara memadai pada depresi, dan untuk sebagian besar, peran tepatnya mereka dalam populasi yang sehat dan klinis tidak dipahami dengan baik. Meskipun demikian, sejumlah upaya telah dilakukan untuk mengusulkan panel biomarker yang menjanjikan. Selain 16 set marker dengan potensi kuat dari Brand dkk, 27 Lopresti dkk menguraikan set marker stres oksidatif tambahan yang ekstensif dengan potensi untuk meningkatkan respons pengobatan.28 Papakostas dkk mendefinisikan secara apriori satu set sembilan spidol serum yang mencakup sistem biologis (BDNF, kortisol, reseptor TNF terlarut tipe II, antitripsin alfa1, apolipoprotein CIII, faktor pertumbuhan epidermal, mieloperoksidase, prolaktin dan resistin) dalam sampel validasi dan replikasi dengan MDD. Setelah digabungkan, ukuran gabungan dari tingkat ini mampu membedakan antara MDD dan kelompok kontrol dengan akurasi 80% 90 %.169 Kami mengusulkan bahwa bahkan ini tidak mencakup semua kandidat potensial di bidang ini; lihat Tabel 2 untuk gambaran lengkap dari biomarker dengan potensi depresi, yang berisi keduanya dengan basis bukti dan penanda baru yang menjanjikan.

Teknologi. Karena kemajuan teknologi, sekarang mungkin (memang, nyaman) untuk mengukur sejumlah besar biomarker secara bersamaan dengan biaya yang lebih rendah dan dengan sensitivitas yang lebih tinggi daripada yang pernah terjadi sebelumnya. Saat ini, kemampuan untuk mengukur banyak senyawa ini di depan kemampuan kita untuk secara efektif menganalisa dan menginterpretasikan data, 170 sesuatu yang akan berlanjut dengan peningkatan susunan biomarker dan penanda baru seperti dengan metabolomik. Hal ini sebagian besar disebabkan oleh kurangnya pemahaman tentang peran yang tepat dari dan hubungan timbal balik antara penanda, dan pemahaman yang tidak memadai tentang bagaimana penanda terkait menghubungkan berbagai tingkat biologis (misalnya, genetik, transkripsi, protein) di dalam dan di antara individu. Data besar yang menggunakan pendekatan analitis baru dan standar akan membantu mengatasi hal ini, dan metodologi baru sedang diusulkan; salah satu contohnya adalah pengembangan pendekatan statistik yang didasarkan pada analisis berbasis fluks untuk menemukan penanda metabolik potensial baru berdasarkan reaksi antara jaringan dan mengintegrasikan ekspresi gen dengan data metabolit. Teknik pembelajaran Mesin 171 telah diterapkan dan akan membantu model menggunakan biomarker. data untuk memprediksi hasil pengobatan dalam studi dengan data besar.172

Agregat biomarker. Memeriksa serangkaian biomarker secara bersamaan merupakan alternatif untuk memeriksa penanda terisolasi yang dapat memberikan sudut pandang yang lebih akurat ke dalam jaringan kompleks sistem atau jaringan biologis.26 Selain itu, untuk membantu menguraikan bukti yang kontras dalam literatur ini hingga saat ini (khususnya, di mana jaringan biomarker) dan interaksi dipahami dengan baik), data biomarker kemudian dapat digabungkan atau diindeks. Salah satu tantangannya adalah mengidentifikasi metode optimal untuk melakukan ini, dan mungkin memerlukan peningkatan dalam teknologi dan / atau teknik analisis baru (lihat bagian Data besar ). Secara historis, rasio antara dua biomarker berbeda telah menghasilkan temuan yang menarik.109,173 Beberapa upaya telah dilakukan untuk mengumpulkan data biomarker pada skala yang lebih besar, seperti yang menggunakan analisis komponen utama jaringan sitokin proinflamasi.174 Dalam meta-analisis, sitokin proinflamasi telah dilakukan. diubah menjadi skor ukuran efek tunggal untuk setiap penelitian, dan secara keseluruhan menunjukkan peradangan yang secara signifikan lebih tinggi sebelum pengobatan antidepresan, memprediksi nonrespons berikutnya dalam penelitian rawat jalan. Panel biomarker komposit merupakan tantangan dan peluang bagi penelitian masa depan untuk mengidentifikasi temuan yang bermakna dan andal yang dapat diterapkan untuk meningkatkan hasil pengobatan.43 Sebuah studi oleh Papakostas dkk mengambil pendekatan alternatif, memilih panel biomarker serum heterogen (inflamasi, Sumbu HPA dan sistem metabolisme) yang telah diindikasikan berbeda antara individu yang depresi dan kontrol dalam penelitian sebelumnya dan menggabungkannya menjadi skor risiko yang berbeda dalam dua sampel independen dan kelompok kontrol dengan sensitivitas dan spesifisitas> 80%.

Data besar. Penggunaan data besar mungkin diperlukan untuk mengatasi tantangan saat ini yang diuraikan di sekitar heterogenitas, variabilitas biomarker, mengidentifikasi penanda yang optimal dan membawa bidang ini menuju penelitian terapan translasi dalam depresi. Namun, seperti diuraikan di atas, hal ini membawa tantangan teknologi dan ilmiah.175 Ilmu kesehatan baru saja mulai menggunakan analitik data besar, satu dekade lebih lambat daripada di sektor bisnis. Namun, penelitian seperti iSPOT-D152 dan konsorsium seperti Psychiatric Genetics Consortium176 berkembang seiring dengan pemahaman kita tentang mekanisme biologis dalam psikiatri. Algoritma pembelajaran mesin, dalam beberapa studi, mulai diterapkan pada biomarker untuk depresi: investigasi terbaru mengumpulkan data dari> 5,000 partisipan dari 250 biomarker; setelah beberapa imputasi data, regresi yang didorong pembelajaran mesin dilakukan, menunjukkan 21 biomarker potensial. Setelah analisis regresi lebih lanjut, tiga biomarker dipilih sebagai yang paling berhubungan dengan gejala depresi (ukuran sel darah merah yang sangat bervariasi, glukosa serum dan kadar bilirubin). Para penulis menyimpulkan bahwa data besar dapat digunakan secara efektif untuk menghasilkan hipotesis.177 Proyek fenotipe biomarker yang lebih besar sekarang sedang berlangsung dan akan membantu memajukan perjalanan kita ke masa depan neurobiologi depresi.

Prospek masa depan

Identifikasi Panel Biomarker

Temuan dalam literatur hingga saat ini membutuhkan replikasi dalam studi skala besar. Hal ini terutama berlaku untuk biomarker baru, seperti timus kemokin dan kemokin yang diatur aktivasi dan faktor pertumbuhan tirosin kinase 2 yang, sejauh pengetahuan kami, belum diselidiki dalam sampel kontrol yang depresi dan sehat secara klinis. Studi data besar harus menguji panel biomarker yang komprehensif dan menggunakan teknik analisis yang canggih untuk sepenuhnya memastikan hubungan antara penanda dan faktor-faktor yang memodifikasinya dalam populasi klinis dan nonklinis. Selain itu, replikasi skala besar dari analisis komponen utama dapat membentuk kelompok biomarker yang sangat berkorelasi dan juga dapat menginformasikan penggunaan 'komposit' dalam psikiatri biologis, yang dapat meningkatkan homogenitas temuan di masa mendatang.

Penemuan Subtipe Homogenous

Mengenai pemilihan biomarker, beberapa panel mungkin diperlukan untuk jalur potensial yang berbeda yang dapat diimplikasikan penelitian. Secara bersama-sama, bukti saat ini menunjukkan bahwa profil biomarker adalah pasti, tetapi abstrus diubah dalam subpopulasi individu yang saat ini menderita depresi. Ini dapat dibentuk di dalam atau di seluruh kategori diagnostik, yang akan menjelaskan beberapa inkonsistensi temuan yang dapat diamati dalam literatur ini. Kuantifikasi subkelompok biologis (atau subkelompok) mungkin paling efektif difasilitasi oleh analisis kluster besar panel jaringan biomarker dalam depresi. Ini akan menggambarkan variabilitas di dalam populasi; analisis kelas laten dapat menunjukkan karakteristik klinis yang berbeda berdasarkan pada, misalnya, peradangan.

Efek Perawatan Khusus pada Radang dan Respon

Semua perawatan depresi yang biasa diresepkan harus dinilai secara komprehensif untuk efek biologis spesifiknya, juga memperhitungkan efektivitas percobaan pengobatan. Ini dapat memungkinkan konstruksi yang berkaitan dengan biomarker dan presentasi gejala untuk memprediksi hasil dari berbagai perawatan antidepresan dengan cara yang lebih personal, dan mungkin dalam konteks depresi unipolar dan bipolar. Ini mungkin berguna untuk perawatan potensial baru serta perawatan yang saat ini diindikasikan.

Penentuan Calon Tanggapan Pengobatan

Penggunaan teknik di atas kemungkinan akan menghasilkan peningkatan kemampuan untuk memprediksi resistensi pengobatan secara prospektif. Langkah-langkah pengobatan yang lebih otentik dan terus-menerus (misalnya jangka panjang) dapat berkontribusi untuk hal ini. Penilaian langkah-langkah valid lain dari kesejahteraan pasien (seperti kualitas hidup dan fungsi sehari-hari) dapat memberikan penilaian yang lebih menyeluruh terhadap hasil pengobatan yang mungkin berhubungan lebih dekat dengan biomarker. Sementara aktivitas biologis saja mungkin tidak dapat membedakan penanggap pengobatan dari non-responden, pengukuran bersamaan dari biomarker dengan variabel psikososial atau demografi dapat diintegrasikan dengan informasi biomarker dalam mengembangkan model prediktif respon pengobatan yang tidak memadai. Jika model yang dapat diandalkan dikembangkan untuk memprediksi respon (baik untuk populasi depresi atau subpopulasi) dan divalidasi secara retrospektif, desain translasi dapat menetapkan penerapannya dalam uji coba terkontrol yang besar.

Menuju Perawatan Terstratifikasi

Saat ini, pasien dengan depresi tidak diarahkan secara sistematis untuk menerima program intervensi yang dioptimalkan. Jika divalidasi, desain uji coba bertingkat dapat digunakan untuk menguji model guna memprediksi nonresponse dan / atau untuk menentukan di mana pasien perlu diprioritaskan dalam model perawatan bertahap. Ini dapat berguna baik dalam pengaturan pengobatan standar dan naturalistik, di berbagai jenis intervensi. Pada akhirnya, model yang layak secara klinis dapat dikembangkan untuk memberikan pengobatan yang paling tepat kepada individu, untuk mengenali mereka yang cenderung mengembangkan depresi yang sulit disembuhkan dan memberikan perawatan dan pemantauan yang ditingkatkan kepada pasien-pasien ini. Pasien yang diidentifikasi berisiko mengalami resistensi pengobatan dapat diresepkan terapi psikologis dan farmakologis bersamaan atau farmakoterapi kombinasi. Sebagai contoh spekulatif, peserta tanpa peningkatan sitokin proinflamasi mungkin diindikasikan untuk menerima terapi psikologis daripada farmakologis, sementara sebagian pasien dengan inflamasi yang sangat tinggi dapat menerima agen antiinflamasi sebagai tambahan untuk pengobatan standar. Mirip dengan stratifikasi, strategi pemilihan pengobatan yang dipersonalisasi dapat dilakukan di masa depan. Misalnya, seorang individu yang depresi mungkin memiliki TNF yang sangat tinggi? tingkat, tetapi tidak ada kelainan biologis lainnya, dan dapatkah mendapatkan keuntungan dari pengobatan jangka pendek dengan TNF? antagonis.54 Perawatan yang dipersonalisasi mungkin juga memerlukan pemantauan ekspresi biomarker selama perawatan untuk menginformasikan kemungkinan perubahan intervensi, lamanya terapi lanjutan yang diperlukan atau untuk mendeteksi penanda awal kekambuhan.

Target Perawatan Novel

Ada sejumlah besar pengobatan potensial yang mungkin efektif untuk depresi, yang belum diteliti secara memadai, termasuk intervensi baru atau yang digunakan kembali dari disiplin ilmu kedokteran lain. Beberapa target yang paling populer adalah obat anti-inflamasi seperti celecoxib (dan penghambat cyclooxygenase-2 lainnya), TNF? antagonis etanercept dan infliximab, minocycline atau aspirin. Ini tampak menjanjikan.178 Senyawa antiglukokortikoid, termasuk ketoconazole179 dan metyrapone, 180 telah diteliti untuk depresi, tetapi keduanya memiliki kelemahan dengan profil efek sampingnya dan potensi klinis metirapon tidak pasti. Mifepristone181 dan kortikosteroid fludrokortison dan spironolakton, 182 dan deksametason dan hidrokortison183 mungkin juga efektif dalam mengobati depresi dalam jangka pendek. Menargetkan antagonis reseptor glutamat N-metil-d-aspartat, termasuk ketamin, mungkin mewakili pengobatan yang mujarab untuk depresi.184 Asam lemak tak jenuh ganda omega-3 memengaruhi aktivitas inflamasi dan metabolisme dan tampaknya menunjukkan beberapa efektivitas untuk depresi.185 Ada kemungkinan bahwa statin dapat memiliki efek antidepresan186 melalui jalur neurobiologis yang relevan

Dengan cara ini, efek biokimia dari antidepresan (lihat bagian `` Pengobatan '') telah digunakan untuk manfaat klinis dalam disiplin ilmu lain: terutama penyakit gejala gastroenterologi, neurologis dan nonspesifik.188 Efek antiinflamasi antidepresan mungkin merupakan bagian dari mekanisme manfaat tersebut. Lithium juga telah disarankan untuk mengurangi peradangan, secara kritis melalui jalur glikogen sintase kinase-3 Fokus pada efek ini dapat membuktikan informatif untuk tanda biomarker depresi dan, pada gilirannya, biomarker dapat mewakili penanda pengganti untuk pengembangan obat baru.

Wawasan Dr. Alex Jimenez

Depresi adalah gangguan kesehatan mental yang ditandai dengan gejala berat yang mempengaruhi suasana hati, termasuk hilangnya minat dalam kegiatan. Studi penelitian terbaru, bagaimanapun, telah menemukan bahwa adalah mungkin untuk mendiagnosis depresi menggunakan lebih dari sekedar gejala perilaku pasien. Menurut para peneliti, mengidentifikasi biomarker yang mudah didapat yang dapat mendiagnosis depresi secara lebih akurat adalah hal mendasar untuk meningkatkan kesehatan dan kesejahteraan pasien secara keseluruhan. Sebagai contoh, temuan klinis menunjukkan bahwa individu dengan gangguan depresi mayor, atau MDD, memiliki tingkat molekul asetil-L-karnitin yang lebih rendah, atau LAC, dalam darah mereka daripada kontrol yang sehat. Pada akhirnya, menetapkan biomarker untuk depresi berpotensi membantu menentukan siapa yang berisiko mengalami gangguan serta membantu profesional perawatan kesehatan menentukan pilihan pengobatan terbaik untuk pasien dengan depresi.

Kesimpulan

Literatur menunjukkan bahwa sekitar dua pertiga pasien dengan depresi tidak mencapai remisi untuk pengobatan awal dan kemungkinan nonresponse meningkat dengan jumlah perawatan yang diujicobakan. Menyediakan terapi yang tidak efektif memiliki konsekuensi substansial untuk biaya individu dan kemasyarakatan, termasuk tekanan terus-menerus dan kesejahteraan yang buruk, risiko bunuh diri, hilangnya produktivitas dan sumber daya perawatan kesehatan yang terbuang. Literatur yang luas dalam depresi menunjukkan sejumlah besar biomarker dengan potensi untuk meningkatkan perawatan bagi orang-orang dengan depresi. Selain penanda neurotransmitter dan neuroendokrin yang telah menjadi subjek penelitian secara luas selama beberapa dekade, pandangan baru menyoroti respon inflamasi (dan sistem kekebalan tubuh lebih umum), faktor metabolik dan pertumbuhan yang sama pentingnya terlibat dalam depresi. Namun, bukti kontras yang berlebihan menggambarkan bahwa ada sejumlah tantangan yang perlu ditangani sebelum penelitian biomarker dapat diterapkan untuk meningkatkan manajemen dan perawatan orang dengan depresi. Karena kerumitan sistem biologinya, pemeriksaan simultan berbagai penanda yang komprehensif dalam sampel besar sangat bermanfaat dalam menemukan interaksi antara keadaan biologis dan psikologis antar individu. Mengoptimalkan pengukuran parameter neurobiologis dan ukuran klinis depresi cenderung memfasilitasi pemahaman yang lebih besar. Ulasan ini juga menyoroti pentingnya memeriksa faktor-faktor yang berpotensi memodifikasi (seperti penyakit, usia, kognisi dan pengobatan) dalam mengumpulkan pemahaman yang koheren mengenai biologi depresi dan mekanisme resistensi pengobatan. Sangat mungkin bahwa beberapa penanda akan menunjukkan paling menjanjikan untuk memprediksi respon pengobatan atau resistensi terhadap perawatan tertentu dalam subkelompok pasien, dan pengukuran data biologis dan psikologis secara bersamaan dapat meningkatkan kemampuan untuk mengidentifikasi secara prospektif mereka yang berisiko untuk hasil pengobatan yang buruk. Menetapkan panel biomarker memiliki implikasi untuk meningkatkan akurasi diagnostik dan prognosis, serta untuk perawatan individual pada tahap awal penyakit depresi dan mengembangkan target pengobatan baru yang efektif. Implikasi ini mungkin terbatas pada subkelompok pasien yang depresi. Jalur menuju kemungkinan ini melengkapi strategi penelitian terbaru untuk menghubungkan sindrom klinis lebih dekat dengan substrat neurobiologis yang mendasari. 6 Selain mengurangi heterogenitas, ini dapat memfasilitasi pergeseran menuju keseimbangan antara kesehatan fisik dan mental. Jelas bahwa meskipun banyak pekerjaan yang diperlukan, pembentukan hubungan antara biomarker yang relevan dan gangguan depresi memiliki implikasi substansial untuk mengurangi beban depresi pada tingkat individu dan masyarakat.

Ucapan Terima Kasih

Laporan ini merupakan penelitian independen yang didanai oleh National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Center di South London dan Maudsley NHS Foundation Trust dan King s College London. Pandangan yang diungkapkan adalah dari penulis dan tidak harus dari NHS, NIHR atau Departemen Kesehatan.

Catatan kaki

Penyingkapan. AHY telah di tahun-tahun terakhir 3 menerima honoraria untuk berbicara dari Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honorarium untuk konsultasi dari Allergan, Livanova dan Lundbeck, Sunovion, Janssen; dan dukungan hibah penelitian dari lembaga pendanaan Janssen dan Inggris (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC telah di tahun-tahun terakhir 3 menerima honor untuk berbicara dari Astra Zeneca (AZ), honorarium untuk konsultasi dari Allergan, Livanova dan Lundbeck, dan dukungan hibah penelitian dari Lundbeck dan lembaga pendanaan Inggris (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan lain dalam pekerjaan ini.

Sebagai kesimpulan,Meskipun banyak penelitian telah menemukan ratusan penanda untuk depresi, tidak banyak yang telah menetapkan peran mereka dalam penyakit depresi atau bagaimana tepatnya informasi biologis dapat digunakan untuk meningkatkan diagnosis, pengobatan, dan prognosis. Namun, artikel di atas mengulas literatur yang tersedia tentang biomarker yang terlibat selama proses lain dan membandingkan temuan klinis dengan depresi. Selain itu, temuan baru tentang biomarker untuk depresi dapat membantu mendiagnosis depresi dengan lebih baik untuk menindaklanjuti dengan pengobatan yang lebih baik. Informasi yang dirujuk dari Pusat Informasi Bioteknologi Nasional (NCBI). Cakupan informasi kami terbatas pada chiropraktik serta cedera dan kondisi tulang belakang. Untuk membahas pokok bahasan ini, jangan ragu untuk bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Topik Tambahan: Back Pain

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab utama kecacatan dan hari-hari yang terlewatkan di dunia kerja. Nyatanya, nyeri punggung telah dianggap sebagai alasan paling umum kedua untuk kunjungan ke dokter, hanya kalah jumlah oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami beberapa jenis nyeri punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, sendi, ligamen dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena ini, cedera dan / atau kondisi yang diperburuk, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

TOPIK EXTRA PENTING: Manajemen Nyeri Punggung Rendah

TOPIK LAINNYA: EKSTRA EKSTRA: Perawatan & Perawatan Kronis