Bifosfonat: Mekanisme Aksi dan Peran dalam Praktek Klinis

Bifosfonat adalah jenis obat / obat yang memblokir hilangnya kepadatan tulang untuk mengobati penyakit terkait osteoporosis. Mereka paling sering diresepkan untuk pengobatan osteoporosis. Bifosfonat memiliki dua gugus fosfonat. Bukti menunjukkan bahwa mereka mengurangi kemungkinan patah tulang pada wanita pasca-menopause dengan osteoporosis.

Jaringan tulang mengalami remodeling berkelanjutan yang disimpan untuk memberikan keseimbangan, atau homeostasis, melalui osteoblas yang menghasilkan tulang dan osteoklas merusak tulang. Bifosfonat menghambat pencernaan tulang dengan mendorong osteoklas untuk menjalani apoptosis atau kematian sel.

Penggunaan bifosfonat termasuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis, penyakit tulang Paget, metastasis tulang (dengan atau tanpa hiperkalsemia), mieloma multipel, hiperparatiroidisme primer, osteogenesis imperfekta, displasia fibrosa, dan kondisi lain yang menunjukkan kerapuhan tulang. Tujuan artikel berikut adalah untuk membahas mekanisme aksi dan peran dalam praktik klinis bifosfonat.

Abstrak

Bifosfonat adalah agen utama dalam arsenal farmakologis saat ini terhadap kehilangan tulang yang disebabkan oleh osteoklas karena osteoporosis, penyakit tulang pada tulang, keganasan yang bermetastasis ke tulang, mieloma multipel, dan hiperkalemia anemia keganasan. Selain penggunaan yang disetujui saat ini, bifosfonat biasanya diresepkan untuk pencegahan dan pengobatan berbagai kondisi tulang lainnya, seperti kepadatan tulang yang rendah dan osteogenesis imperfecta. Namun, pengakuan baru-baru ini bahwa penggunaan bifosfonat terkait dengan kondisi patologis termasuk osteonekrosis rahang telah mempertajam tingkat pengawasan penggunaan terapi bifosfonat yang saat ini tersebar luas. Menggunakan kata-kata kunci bifosfonat dan praktik klinis dalam pencarian literatur PubMed dari Januari 1, 1998, hingga Mei 1, 2008, kami meninjau pemahaman terkini tentang mekanisme yang digunakan bifosfonat untuk memberikan efek pada osteoklas, membahas peran bifosfonat dalam praktik klinis, dan menyoroti beberapa bidang yang terkait dengan penggunaan bifosfonat.

Pengantar

Sejak pengenalan mereka ke praktek klinis lebih dari 3 dekade lalu, bifosfonat telah semakin digunakan untuk berbagai gangguan skeletal. Bifosfonat sekarang digunakan untuk mengobati berbagai kondisi seperti gangguan tulang yang diwariskan pada anak-anak, osteoporosis pasca-menopause dan glukokortikoid (GIO), dan metastasis tulang pada pasien dengan keganasan. Bifosfonat dapat menawarkan manfaat klinis substansial dalam kondisi di mana ketidakseimbangan antara pembentukan tulang osteoblas-dimediasi dan osteoklas-mediated bone resorption mendasari penyakit patologi; Namun, asosiasi yang baru-baru ini diakui penggunaan bifosfonat dengan kondisi patologis, termasuk rendahnya tingkat pergantian tulang dengan fraktur patologis yang dihasilkan, osteonekrosis rahang (ONJ), dan peningkatan insidensi fibrilasi atrium, telah meningkatkan pengawasan terhadap penggunaan luas saat ini. terapi bifosfonat.

Literatur PubMed dari Januari 1, 1998, hingga Mei 1, 2008, ditinjau menggunakan bifosfonat dan praktik klinis sebagai istilah pencarian. Artikel tambahan yang tidak diperoleh dalam pencarian primer diidentifikasi dengan penilaian literatur yang direferensikan dalam artikel yang diulas. Kami menyajikan data tentang perkembangan bifosfonat sebagai agen terapeutik, mekanisme yang diusulkan dimana agen ini menggunakan efeknya, dan peran saat ini untuk terapi bifosfonat dalam praktek klinis. Selain itu, kami membahas beberapa area yang menjadi perhatian dokter dan menarik perhatian pada beberapa masalah yang saat ini belum terselesaikan terkait dengan penggunaan bifosfonat.

Struktur Kimia sebagai Dasar Kegiatan Klinis

Secara struktural, bifosfonat adalah turunan stabil secara kimiawi dari pirofosfat anorganik (PPi), senyawa alami di mana 2 gugus fosfat dihubungkan dengan esterifikasi (Gambar 1, A). Di dalam manusia, PPi dilepaskan sebagai produk sampingan dari banyak reaksi sintetis tubuh; dengan demikian, PPI dapat dengan mudah dideteksi di banyak jaringan, termasuk darah dan urin.1 Studi perintis dari tahun 1960-an menunjukkan bahwa PPi mampu menghambat kalsifikasi dengan mengikat kristal hidroksiapatit, yang mengarah pada hipotesis bahwa pengaturan kadar PPi dapat menjadi mekanisme mineralisasi tulang mana yang diatur.2

Seperti PPi analog alami mereka, bifosfonat memiliki afinitas yang sangat tinggi untuk mineral tulang karena mereka mengikat kristal hidroksiapatit. Dengan demikian, retensi skelet bifosfonat tergantung pada ketersediaan situs pengikatan hidroksiapatit. Bifosfonat secara khusus dimasukkan ke dalam situs-situs remodeling tulang aktif, seperti yang biasa terjadi pada kondisi-kondisi yang ditandai dengan percepatan skeletal turnover. Bifosfonat yang tidak tertahan dalam tulang cepat dibersihkan dari sirkulasi oleh ekskresi ginjal. Selain kemampuan mereka untuk menghambat kalsifikasi, bifosfonat menghambat pemecahan hidroksiapatit, sehingga secara efektif menekan resorpsi tulang. 3 Sifat dasar bifosfonat ini telah menyebabkan kegunaannya sebagai agen klinis. Baru-baru ini, telah disarankan bahwa bifosfonat juga berfungsi untuk membatasi baik osteoblas dan apoptosis osteosit. 4,5 Kepentingan relatif dari fungsi ini untuk aktivitas bifosfonat saat ini tidak jelas.

Modifikasi struktur kimia bifosfonat telah memperluas perbedaan antara konsentrasi bifosfonat efektif yang diperlukan untuk aktivitas antiresorptif dibandingkan dengan yang menghambat mineralisasi matriks tulang, membuat konsentrasi sirkulasi semua bifosfonat yang saat ini digunakan dalam praktik klinis aktif pada dasarnya hanya untuk penghambatan resorpsi kerangka .1 Seperti yang ditunjukkan pada Gambar 1, A, struktur inti bifosfonat hanya sedikit berbeda dari PPi karena bifosfonat mengandung karbon sentral yang tidak dapat dihidrolisis; gugus fosfat yang mengapit karbon pusat ini dipertahankan. Seperti yang dijelaskan pada Gambar 1, B, dan berbeda dari PPi, hampir semua bifosfonat dalam penggunaan klinis saat ini juga memiliki gugus hidroksil yang terikat pada karbon pusat (disebut posisi R1). Gugus fosfat yang mengapit memberikan bifosfonat dengan afinitas yang kuat untuk kristal hidroksiapatit dalam tulang (dan juga terlihat pada PPi), sedangkan motif hidroksil selanjutnya meningkatkan kemampuan bifosfonat untuk mengikat kalsium. Secara kolektif, gugus fosfat dan hidroksil menciptakan interaksi tersier daripada interaksi biner antara bifosfonat dan matriks tulang, memberikan bifosfonat spesifisitasnya yang luar biasa untuk tulang.

Meskipun gugus fosfat dan hidroksil penting untuk afinitas bifosfonat untuk matriks tulang, bagian struktural akhir (dalam posisi R2) yang terikat pada karbon pusat adalah penentu utama potensi bifosfonat untuk penghambatan resorpsi tulang. Kehadiran gugus nitrogen atau amino meningkatkan potensi antiresorptif bifosfonat sebesar 10 hingga 10,000 relatif terhadap bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen awal, seperti etidronat.1,6 Studi terbaru (dijelaskan selanjutnya) menggambarkan mekanisme molekuler yang digunakan nitrogen- mengandung bifosfonat menghambat aktivitas osteoklas.

Gambaran farmakologis yang penting dari semua bifosfonat adalah afinitasnya yang sangat tinggi untuk, dan deposisi konsekuen ke dalam, tulang relatif terhadap jaringan lain. Afinitas tinggi untuk mineral tulang ini memungkinkan bifosfonat untuk mencapai konsentrasi lokal yang tinggi di seluruh kerangka. Dengan demikian, bifosfonat telah menjadi terapi utama untuk gangguan skeletal yang ditandai dengan remodeling skeletal yang berlebihan atau tidak seimbang, di mana aktivitas osteoklas dan osteoblas tidak secara erat digabungkan, yang menyebabkan resorpsi tulang bermediasi osteoklas yang berlebihan.

Bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen awal (etidronat, klodronat, dan tiludronat) (Gambar 1, B) dianggap bifosfonat generasi pertama. Karena kemiripan strukturalnya yang dekat dengan PPi, bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen menjadi tergabung ke dalam molekul adenosin trifosfat (ATP) yang baru terbentuk oleh sintetase RNA pemindahan aminoasil kelas II setelah serapan yang dimediasi oleh osteoklas dari permukaan mineral tulang.1 Akumulasi intraseluler dari analog ATP yang tidak dapat dihidrolisis ini diyakini bersifat sitotoksik bagi osteoklas karena mereka menghambat beberapa proses seluler yang bergantung pada ATP, yang mengarah ke apoptosis osteoklas.

Tidak seperti bifosfonat awal, bifosfonat generasi kedua dan ketiga (alendronat, risedronat, ibandronate, pamidronate, dan asam zoledronat) memiliki rantai samping R2 yang mengandung nitrogen (Gambar 1, C). Mekanisme di mana bifosfonat yang mengandung nitrogen meningkatkan apoptosis osteoklas berbeda dari yang ada pada bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen. Seperti yang diilustrasikan dengan elegan dalam studi terbaru, bifosfonat yang mengandung nitrogen mengikat dan menghambat aktivitas farnesyl pyrophosphate synthase, enzim pengatur kunci dalam jalur asam mevalonat yang penting untuk produksi kolesterol, sterol lain, dan lipid isoprenoid6,7 (Gambar 2, SEBUAH). analog kemungkinan merupakan fungsi langsung dari kemampuan bifosfonat untuk secara selektif melekat dan dipertahankan di dalam tulang sebelum endositosis dalam osteoklas selama disolusi mineral tulang yang dimediasi oleh osteoklas dan pencernaan matriks (Gambar 2, B). Mengingat fakta bahwa hampir semua pasien sekarang menerima pengobatan dengan bifosfonat yang mengandung nitrogen lebih kuat daripada bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen sebelumnya, sisa ulasan ini berfokus pada kelas bifosfonat yang lebih baru ini.

Fitur Klinis Tambahan

Meskipun induksi apoptosis osteoklas yang dimediasi bifosfonat tidak dapat diukur secara langsung dalam pengaturan klinis, pengurangan temporal penanda biokimiawi resorpsi tulang (yaitu produk pemecahan terminal amino dan karboksil dari kolagen tipe 1 dalam serum dan urin) setelah inisiasi bifosfonat dipertimbangkan pengganti kemanjuran dan potensi bifosfonat yang cukup andal. Supresi maksimum resorpsi tulang terjadi dalam waktu sekitar 3 bulan sejak dimulainya terapi bifosfonat oral yang diberikan setiap hari, mingguan, atau bulanan dan secara kasar tetap konstan dengan kelanjutan pengobatan.10 12 Resorpsi ditekan lebih cepat setelah pemberian bifosfonat intravena (IV) daripada setelah pemberian oral. terapi bifosfonat.

Seperti yang dapat diantisipasi, panjang penekanan sebagian besar merupakan fungsi dari potensi bifosfonat untuk mengikat matriks mineral, seperti bifosfonat paling kuat, asam zoledronat, dengan dosis 4 mg13 atau 5 mg (dosis yang disetujui oleh Food and Drug Administration). [FDA] untuk osteoporosis), 14 secara efektif menekan penanda biokimia dari resorpsi tulang hingga hingga tahun 1 pada wanita dengan osteoporosis pascamenopause. Meskipun paruh biologis yang tepat dari bifosfonat yang mengandung nitrogen yang saat ini digunakan masih menjadi bahan perdebatan terutama karena tantangan teknis yang diperlukan untuk menentukan tingkat bifosfonat dalam urin dan serum, perkiraan untuk alphronate bifosfonat yang kuat menunjukkan paruh biologis lebih dari 10 tahun setelah pemberian IV dosis tunggal.15

Fitur penting yang mengatur farmakologi klinis bifosfonat adalah ketersediaan hayati mereka. Sebagai suatu kelas, bifosfonat sangat hidrofilik. Oleh karena itu, obat-obatan tersebut diserap dengan buruk dari saluran pencernaan setelah pemberian oral (umumnya dengan absorpsi <1% untuk dosis oral), alih-alih menjalani transpor paraseluler karena tidak lipofilik.16 Lebih lanjut, hanya sekitar 50% obat yang diserap secara selektif tertahan di kerangka, sedangkan sisanya dieliminasi dalam urin tanpa dimetabolisme. Pengambilan dan retensi tulang terutama bergantung pada faktor-faktor pejamu (fungsi ginjal, laju perombakan tulang yang umum, dan ketersediaan tempat pengikatan) dan potensi bifosfonat untuk matriks tulang.12 Jumlah bifosfonat yang ditahan setelah pemberian oral atau IV sangat bervariasi baik antara pasien maupun pasien. di seluruh kondisi klinis dan terutama diyakini mencerminkan variasi dalam perombakan tulang

Hambatan sebelumnya untuk banyak pasien yang diresepkan terapi bifosfonat oral adalah ketidaknyamanan yang terkait dengan pemberian oral harian (mengharuskan pasien untuk tetap tegak selama 30 menit dan menahan diri dari makan makanan apa pun baik 2 jam sebelum dan setidaknya 30 menit setelah menelan pil) dan relatif umum hubungan dengan gejala gastrointestinal. Perkembangan yang lebih baru dari preparat ekuivalen secara farmakologi memungkinkan pemberian oral sekali seminggu (alendronate atau risedronate) atau bahkan bulanan (ibandronate atau risedronate) telah sangat mempengaruhi pengiriman bifosfonat untuk sebagian besar pasien yang kenyamanan (dan dengan demikian kepatuhan terhadap terapi) adalah masalah dan secara bersamaan menyebabkan tingkat kepatuhan yang lebih tinggi.17,18 Selanjutnya, ketersediaan persiapan IV (pamidronat, ibandronate, dan asam zoledronic), yang untuk sebagian besar kondisi klinis memerlukan dosis yang kurang sering, telah menghilangkan efek samping gastrointestinal yang ditimbulkan oleh beberapa pasien yang dikelola dengan bifosfonat oral, meskipun tingkat reaksi fase akut yang ditandai oleh gejala mirip flu (demam ringan, mialgia dan artralgia, atau sakit kepala) meningkat pada pasien yang menerima IV daripada pengobatan bifosfonat oral.14

Peran dalam Praktek Klinis

Seperti yang telah disebutkan sebelumnya, bifosfonat mendorong apoptosis osteoklas yang secara aktif terlibat dalam degradasi mineral pada permukaan tulang. Oleh karena itu, bifosfonat telah menjadi terapi utama untuk mengelola kondisi skeletal yang ditandai dengan peningkatan resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas. Resorpsi yang berlebihan seperti itu mendasari beberapa kondisi patologis dimana bifosfonat sekarang umum digunakan, termasuk berbagai bentuk osteoporosis (remaja, pascamenopause atau involusional [pikun], diinduksi glukokortikoid, diinduksi oleh transplantasi, diinduksi oleh imobilitas, dan terkait dengan kekurangan androgen), Penyakit Paget tulang, osteogenesis imperfecta (OI), hiperkalsemia, dan keganasan bermetastasis ke tulang.

Meskipun setiap bifosfonat yang mengandung nitrogen lebih kuat daripada bifosfonat yang tidak mengandung nitrogen, kemampuannya untuk menekan aktivitas osteoklas (seperti yang diukur dengan penanda biokimia dari perombakan tulang) bervariasi. Namun, apakah penekanan superior dari perombakan tulang relevan untuk pencegahan patah tulang masih harus ditentukan. Memang, data menunjukkan bahwa kepatuhan terhadap terapi bifosfonat jangka panjang, daripada bifosfonat spesifik yang digunakan, adalah faktor terpenting dalam menentukan keefektifan pengobatan untuk membatasi risiko patah tulang.19,20 Oleh karena itu, penelitian yang meneliti kepatuhan terapi bifosfonat menunjukkan bahwa, dengan menangani kekhawatiran pasien tentang keamanan dan waktu pengobatan, dokter dapat secara signifikan meningkatkan kepatuhan.21 Apakah dosis bifosfonat oral mingguan atau bulanan mengarah pada tingkat kepatuhan yang lebih tinggi terhadap terapi saat ini tidak diketahui.

osteoporosis

Kondisi klinis yang paling umum di mana terapi bifosfonat digunakan adalah osteoporosis, kondisi tulang yang ditandai oleh kekuatan tulang yang dikompromikan yang mengakibatkan peningkatan risiko fraktur. Seperti disebutkan sebelumnya, osteoporosis adalah penyakit klinis heterogen dengan berbagai asal-usul, termasuk hilangnya hormon (pascamenopause dan androgen-deprivasi), iatrogenik (glukokortikoid-diinduksi dan terkait transplantasi), fisik (imobilitas), dan genetik (misalnya, remaja dan Terkait OI). Seringkali kondisi ini tumpang tindih dalam masing-masing pasien.

Osteoporosis pascamenopause ditandai oleh ketidakseimbangan antara resorpsi tulang bermediasi osteoklas dan pembentukan tulang yang diperantarai osteoblas sehingga resorpsi tulang meningkat. Ketidakseimbangan relatif ini menyebabkan berkurangnya massa skelet, kerusakan arsitektur mikro tulang, dan peningkatan risiko fraktur. Selama dekade terakhir 2, terapi bifosfonat telah menjadi intervensi klinis terkemuka untuk osteoporosis pascamenopause karena kemampuan bifosfonat untuk secara selektif menekan aktivitas osteoklas dan dengan demikian menghambat penyerapan tulang. Pengurangan fraktur dan peningkatan seiring kepadatan tulang yang umumnya terlihat dengan penggunaan bifosfonat diyakini hasil dari penurunan frekuensi aktivasi unit remodeling baru yang dibentuk oleh osteoklas, dengan pelestarian relatif (setidaknya awalnya) dari aktivitas osteoblas. Dengan demikian, stabilisasi dan retensi awal dari konektivitas trabecular memungkinkan durasi deposisi mineral sekunder pada perancah struktural untuk diperpanjang, sehingga meningkatkan persentase unit struktural tulang yang mencapai tingkat maksimum mineralisasi.22 Peningkatan ini dalam derajat rata-rata mineralisasi skeletal mendasari perbaikan dalam kepadatan tulang dan pengurangan risiko fraktur setelah terapi bifosfonat.

Yang penting, peran bifosfonat ini secara tidak langsung didukung oleh penghentian dini lengan estrogen dan progesteron dari Women's Health Initiative (WHI), karena kekhawatiran tentang peningkatan angka penyakit arteri koroner dan kanker payudara di antara wanita yang menerima terapi hormonal. Bagi sebagian besar praktisi dan pasien, hasil WHI secara efektif membatasi praktik pengobatan osteoporosis pascamenopause dengan terapi penggantian hormon, meskipun terdapat bukti kuat yang diberikan dalam WHI dan penelitian sebelumnya bahwa estrogen sangat efektif dalam mencegah patah tulang.23

Di antara bifosfonat oral, baik alendronat dan risedronat telah dibuktikan secara meyakinkan untuk mengurangi jumlah patah tulang belakang dan pinggul, 24 perkembangan kelainan bentuk tulang belakang, dan penurunan tinggi badan pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis.26 Ibandronate, berkembang lebih baru dan tersedia dalam preparat oral dan IV, telah dibuktikan hanya mengurangi risiko patah tulang belakang, 24,27 meskipun perkiraan ukuran sampel yang digunakan tidak memungkinkan kekuatan yang cukup untuk mendeteksi efek pada patah tulang nonvertebral atau pinggul. Penurunan risiko fraktur relatif pada situs vertebral, pinggul, dan nonvertebral pada wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang diketahui setelah 28 tahun pengobatan bifosfonat dibandingkan pada Tabel.

Penurunan insiden patah tulang terjadi sebelum perubahan yang dapat dibuktikan (diukur dengan absorptiometri sinar-X energi ganda [DXA]) dalam kepadatan mineral tulang (BMD), menunjukkan bahwa stabilisasi mikroarsitektur kerangka yang ada atau penurunan pergantian tulang sudah cukup untuk pengurangan risiko patah tulang.31 Setiap hari penggunaan alendronat pada dosis 10 mg hingga 10 tahun dapat ditoleransi dengan baik dan tidak terkait dengan hasil kerangka yang merugikan.32 Sedangkan hampir semua uji coba osteoporosis di mana terapi bifosfonat telah digunakan melibatkan wanita pascamenopause, uji coba umum yang telah memeriksa pria dengan diagnosis baik massa tulang rendah atau osteoporosis telah menunjukkan tanggapan yang serupa terhadap terapi bifosfonat

Dalam Fraktur Intervensi Fraktur Perpanjangan Jangka Panjang, wanita pascamenopause dengan BMD leher femoralis rendah (tetapi tidak harus dengan osteoporosis yang didefinisikan oleh DXA) diobati dengan alendronat harian untuk 5 tahun dan kemudian secara acak menerima alendronate atau plasebo untuk tambahan 5 tahun. Wanita yang menghentikan terapi alendronat secara statistik signifikan, meskipun secara klinis relatif kecil, penurunan BMD dan peningkatan terkait dalam penanda biokimia pergantian tulang dibandingkan dengan wanita yang melanjutkan terapi. 36 Penting, tidak ada perbedaan signifikan yang ditemukan untuk fraktur nonvertebral atau semua fraktur klinis; namun, ada risiko patah tulang vertebral klinis yang sedikit lebih tinggi (dan secara statistik signifikan) pada kelompok plasebo (risiko absolut, 2.9%), tetapi ini bukan merupakan titik akhir studi primer atau sekunder. Studi formal penghentian alendronat dengan kekuatan statistik lebih untuk penilaian fraktur setelah penghentian sebagai titik akhir primer atau bifosfonat lainnya belum menetapkan bahwa, untuk setidaknya beberapa pasien dengan osteoporosis pascamenopause, liburan obat bisa masuk akal setelah periode terapi bifosfonat .

Penelitian awal menggunakan dosis bifosfonat harian; penelitian yang lebih baru telah berfokus pada dosis mingguan (alendronate dan risedronate) atau bulanan (ibandronate, dan yang lebih baru risedronate37), rejimen yang diyakini memiliki kesetaraan farmakodinamik dengan dosis harian setiap obat. Namun, semua penelitian hingga saat ini menggunakan terapi bifosfonat oral mingguan atau bulanan secara berkala bergantung pada penanda pengganti, seperti penanda biokimia dari resorpsi tulang atau perubahan BMD yang diukur oleh DXA, daripada hasil fraktur primer, untuk menentukan kemanjuran. Sebaliknya, percobaan BONE, di mana ibandronat oral diberikan setiap hari untuk dosis 12 setiap 3 bulan, memang mengurangi patah tulang belakang dengan dosis intermiten, 30 meskipun rejimen dosis ini tidak disetujui oleh FDA untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause. Meskipun demikian, terapi mingguan atau bulanan intermiten diyakini setara secara biologis untuk pencegahan fraktur dan telah menjadi standar perawatan.

Baru-baru ini, baik ibandronate dan asam zoledronic telah disetujui untuk pemberian IV untuk mengobati osteoporosis pascamenopause. Sedangkan ibandronate disetujui untuk administrasi triwulan, asam zoledronic disetujui untuk administrasi sekali setahun. Selama 3-tahun Hasil Kesehatan dan Mengurangi Kejadian dengan Zoledronic Acid Sekali Tahunan (HORIZON) masa studi, administrasi IV tahunan asam zoledronic menyebabkan penurunan yang signifikan dalam vertebral (pengurangan 70%), hip (pengurangan 41%), dan nonvertebral (25 % pengurangan) fraktur, dengan peningkatan yang signifikan dalam BMD di leher lumbar, hip, dan femoral.14 Selain itu, pemberian asam zoledronic IV dalam 90 hari perbaikan fraktur panggul bedah dan setiap tahun setelahnya baru-baru ini ditunjukkan untuk mengurangi insidensi dari setiap fraktur klinis baru dengan 35% dan dikaitkan dengan pengurangan 28% dalam mortalitas.38 Selanjutnya, pada pasien yang telah diobati dengan alendronat mingguan untuk setidaknya 1 tahun, beralih ke asam zoledronat tahunan tidak kalah dengan kelanjutan alendronat, tetapi administrasi tahunan lebih disukai oleh pasien. 39 Apakah persiapan IV akan menjadi formulasi bifosfonat yang lebih disukai untuk manajemen osteoporosis pascamenopause atau fraktur panggul tidak diketahui. Meskipun demikian, jelas bahwa pemberian bifosfonat IV sangat berguna jika kepatuhan atau toleransi gastrointestinal merupakan penghalang terapi oral atau jika pasien lebih menyukai kenyamanan relatif dari terapi bifosfonat IV.

Akhirnya, beberapa penelitian telah difokuskan pada waktu optimal terapi bifosfonat untuk pengelolaan osteoporosis dalam hubungannya dengan agen farmakologis lain dengan aktivitas skeletal. Meskipun menggabungkan bifosfonat dengan estrogen atau modulator reseptor estrogen selektif raloxifene menyebabkan peningkatan BMD yang sedikit lebih besar daripada pengobatan dengan bifosfonat saja, tidak ada data uji klinis yang baik tentang tingkat patah tulang yang mendukung penggunaan rutin kombinasi ini.40,41 Penelitian lain telah mengevaluasi pasien yang menerima baik hormon paratiroid manusia (PTH) panjang penuh rekombinan 1 84 atau fragmen PTH 1 34 (teriparatide) .42 44 Secara umum, pengobatan bifosfonat sebelumnya tampaknya menumpulkan respon kerangka anabolik yang diinduksi PTH, seperti melakukan pengobatan bersamaan menggunakan bifosfonat dan PTH atau teriparatide.45,46 Efek anabolik tulang yang paling kuat terlihat pada pasien yang menerima pengobatan PTH awal dan kemudian dipertahankan dengan terapi bifosfonat.35,47,48

Osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid dan Transplantasi

Sedangkan bifosfonat telah menjadi pilihan terapi utama untuk pengobatan osteoporosis pascamenopause, sedikit yang mengakui bahwa terapi glukokortikoid mengarah pada keropos tulang. Sebuah penelitian baru menemukan bahwa kebanyakan pasien yang menerima terapi glukokortikoid jangka panjang tidak menerima penilaian BMD biasa atau resep untuk pengobatan apa pun untuk penatalaksanaan osteoporosis.49 Sejumlah uji klinis sekarang telah menetapkan bahwa bifosfonat sangat efektif dalam membatasi kehilangan tulang pada pasien yang menerima glukokortikoid atau transplantasi. . Penelitian terbaru menunjukkan bahwa, pada pasien yang menerima dosis harian setidaknya 7.5 mg prednison, alendronat mencegah kehilangan tulang secara lebih efektif dibandingkan dengan alfakalsidol. D3 analog. 50 Selanjutnya, pada pasien dengan glukokortikoid yang berisiko tinggi mengalami fraktur, termasuk dengan riwayat patah tulang, mereka dengan rheumatoid arthritis, atau mereka yang menerima dosis tinggi glukokortikoid, terapi bifosfonat efektif biaya.51

Oleh karena itu, risedronat telah disetujui di Amerika Serikat untuk pencegahan dan pengobatan GIO dan alendronat untuk pengobatan GIO. Keduanya lebih efektif bila asupan kalsium dan vitamin D mencukupi. Selain itu, pengobatan IV dengan pamidronate atau ibandronate telah terbukti membatasi kehilangan tulang dari terapi glukokortikoid, 52,53 meskipun belum ada yang disetujui untuk indikasi ini. Khususnya, beberapa penelitian telah mendokumentasikan bahwa terapi bifosfonat oral dan IV mampu membatasi pengeroposan tulang yang sering terjadi dengan organ padat54 58 atau transplantasi sumsum tulang.59 62

Akhirnya, penelitian terbaru menunjukkan bahwa pasien dengan GIO yang diobati dengan teriparatide mengalami peningkatan yang lebih besar pada tulang belakang lumbal BMD dan lebih sedikit fraktur vertebral baru daripada pasien yang menerima alendronat setiap hari selama bulan 18.63 Apakah teriparatide harus menggantikan terapi bifosfonat sebagai pengobatan pilihan untuk pasien dengan osteoporosis mapan yang menerima terapi glukokortikoid jangka panjang masih belum diketahui.

Immobility-Induced Osteoporosis dan Penyebab Tulang Remut Akut Lainnya

Pasien yang belum diimobilisasi, seperti mereka dengan cedera tulang belakang atau kejadian serebrovaskular baru-baru ini, mengalami kehilangan tulang yang cepat, yang menyebabkan peningkatan risiko fraktur, hiperkalsemia, dan sering nefrolitiasis. Baik terapi 64 dan IV (pamidronat) 65 bifosfonat oral (alendronat) telah ditunjukkan untuk mengurangi kehilangan tulang dan mengurangi penanda biokimia dari resorpsi tulang. Namun, jumlah uji klinis yang dilakukan menggunakan kedua obat ini tetap kecil. Dengan demikian, insiden fraktur, tingkat nefrolitiasis, dan keamanan jangka panjang tetap harus ditentukan.

Tidak seperti keropos tulang umum yang terjadi setelah imobilisasi, kehilangan tulang periprostetik akut lokal dengan pelonggaran implant terkait adalah komplikasi yang sering terjadi pada pasien yang menjalani artroplasti panggul total panggul. Baik alendronate66 dan risedronate67 mengurangi hilangnya tulang periprostetik akut pada femur proksimal, meskipun efek jangka panjang dari pengobatan bifosfonat pada pemeliharaan integritas implan belum pernah dilaporkan.

Paget Penyakit Tulang

Sedangkan osteoporosis pascamenopause dicirikan oleh pengeroposan tulang secara umum akibat peningkatan aktivitas osteoklas, penyakit Paget tulang melibatkan 1 atau lebih area remodeling tulang yang tidak teratur, di mana resorpsi tulang yang diperantarai osteoklas yang dipercepat diikuti oleh deposisi tulang yang diperantarai osteoblas yang tidak sempurna.68 Campuran yang dihasilkan anyaman dan tulang pipih yang tidak terbentuk dengan baik sering menyebabkan nyeri, patah tulang, dan deformitas serius, termasuk pembengkokan tulang panjang yang menahan beban, pembesaran tengkorak, atau berbagai deformitas rangka lainnya. Sebagai landasan terapi untuk penyakit tulang Paget, bifosfonat sangat menekan peningkatan resorpsi tulang yang mendasari penyakit ini, umumnya mengarah pada normalisasi kadar alkali fosfatase serum yang digunakan untuk memantau aktivitas penyakit. Bifosfonat oral (alendronate69 dan risedronate70) dan IV (pamidronate71 dan zoledronic acid72) baru-baru ini disetujui FDA untuk pengobatan penyakit Paget tulang dan sebagian besar telah menggantikan terapi sebelumnya yang disetujui FDA (bifosfonat dan kalsitonin yang tidak mengandung nitrogen) karena kemampuan mereka untuk menekan aktivitas osteoklas lebih unggul.

Bifosfonat dalam Keganasan

Banyak kanker adalah osteotropik dan baik bermetastasis ke tulang (termasuk tetapi tidak terbatas pada keganasan primer dari payudara, prostat, paru-paru, atau ginjal) atau tumbuh terutama di dalam sumsum tulang (multiple myeloma), di mana pertumbuhan ini sering menyebabkan hiperkalsemia, berat nyeri tulang, kerusakan skeletal, dan fraktur patologis. Memang, rangka adalah tempat paling umum dari penyakit metastatik, dan 90% atau lebih dari pasien dengan kanker stadium lanjut mengembangkan lesi skelet. 73

Kanker payudara

Untuk pasien dengan kanker payudara yang bermetastasis ke tulang, pengobatan dengan preparat pamidronat IV,74-76 asam zoledronat,77,78 dan ibandronate79 telah terbukti secara substansial meredakan nyeri tulang dan mengurangi komplikasi tulang. Dari bifosfonat yang mengandung nitrogen oral, hanya ibandronate (diberikan dalam dosis harian 50 mg) yang efektif dalam mengurangi nyeri tulang dan membatasi komplikasi tulang dari kanker payudara.80,81

Apakah penggunaan bifosfonat memiliki peran tambahan dalam pengobatan wanita dengan kanker payudara tetapi tidak ada bukti metastasis tulang saat ini tidak diketahui tetapi disarankan oleh temuan provokatif bahwa wanita dengan kanker payudara yang dapat dioperasi secara klinis terbatas yang menerima clodronate untuk 2 tahun memiliki penurunan yang signifikan secara statistik dalam perkembangan metastasis tulang saat menerima terapi bifosfonat, serta penurunan mortalitas secara keseluruhan ketika mereka ditindaklanjuti untuk 6 tahun. 82 Meskipun terapi bifosfonat untuk wanita yang menerima pengobatan hormonal kanker payudara telah menerima kurang perhatian, peran penting dari membatasi perputaran tulang ke menjaga integritas tulang (terutama di kalangan wanita premenopause yang mengalami defisiensi estrogen farmakologi) baru-baru ini dihargai. 83 Strategi pengelolaan bifosfonat optimal yang sesuai dengan berbagai regimen ablasi farmakologi ovarium yang tersedia masih harus ditentukan, meskipun zol asam edronic (4 mg IV diberikan setiap bulan 6) 84 baru-baru ini telah ditunjukkan untuk mencegah kehilangan tulang pada wanita premenopause yang menerima terapi berbasis endokrin untuk kanker payudara yang peka hormon. Demikian pula, pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara yang bergantung pada hormon awal, risedronat oral mingguan baru-baru ini ditunjukkan untuk mencegah kehilangan tulang pada mereka yang menerima terapi inhibitor aromatase.85

Kanker prostat

Kanker payudara ditandai dengan lesi osteolitik, tetapi metastasis tulang dari kanker prostat telah digambarkan sebagai osteoblastik. Peran peningkatan resorpsi tulang pada kanker prostat metastatik baru-baru ini telah diakui.86 Di antara bifosfonat, hanya asam zoledronat yang telah ditunjukkan untuk mengurangi kejadian terkait tulang rangka pada pria dengan kanker prostat yang refrakter hormon,87,88 dengan pengurangan risiko absolut 11% pada 2 tahun dibandingkan dengan plasebo.

Seperti halnya wanita yang menjalani ablasi hormonal kimia, pria dengan kanker prostat yang responsif hormon yang menerima terapi androgen-deprivasi dapat mengambil manfaat dari penggunaan bifosfonat yang bijaksana. Sedangkan terapi pamidronate IV mencegah keropos tulang pada pinggul dan tulang belakang pada pria dengan kanker prostat nonmetastatik yang menerima terapi hormon agonis gonadotropin, 89 dosis tahunan tunggal asam zoledronat IV baru-baru ini menunjukkan peningkatan pada tulang belakang dan pinggul. BMD (bukan penurunan yang terlihat pada pasien yang menerima plasebo). Hasil ini menunjukkan bahwa pengobatan bifosfonat IV tahunan dapat menjadi tambahan yang berguna untuk mempertahankan integritas tulang pada pria yang terserap androgen dan mirip dengan hasil yang diperoleh dengan jadwal pemberian dosis yang lebih sering.90 Oral risedronat pada dosis harian 91 mg juga baru-baru ini telah ditunjukkan. untuk mencegah kehilangan BMD di pinggul dan dikaitkan dengan peningkatan 2.5% di tulang belakang lumbar .4.9

Multiple Myeloma

Pada multiple myeloma, proliferasi klonal sel plasma ganas di dalam rongga sumsum tulang menyebabkan osteolisis dan destruksi tulang, yang merupakan penyebab sebagian besar morbiditas yang terkait dengan penyakit ini. Berbagai penelitian telah menunjukkan bahwa baik pamidronat dan asam zoledronat memiliki peran paliatif penting dalam mengurangi kejadian hiperkalsemia dan kejadian terkait tulang rangka yang terkait dengan mieloma,93�95 menempatkan bifosfonat IV sebagai pusat terapi saat ini untuk mencegah dan mengobati terkait mieloma. penyakit tulang. Saat ini, tidak ada data yang mendukung terapi bifosfonat untuk pasien dengan mieloma membara, mieloma tanpa penyakit tulang terkait, atau gammopati monoklonal dengan signifikansi yang belum ditentukan, terapi bifosfonat oral juga tidak direkomendasikan untuk pengelolaan penyakit tulang terkait mieloma.

Mengingat bahwa pasien dengan multiple myeloma memiliki insiden ONJ tertinggi di antara semua pasien onkologi yang menerima terapi bifosfonat, pilihan bifosfonat, dosis, dan durasi terapi telah menjadi fokus perdebatan yang cukup besar, yang terakumulasi dalam pedoman praktik klinis dari American Society of Clinical. Oncology96 dan, baru-baru ini, sebuah pernyataan konsensus dari Mayo Clinic Myeloma Group97 atas dasar tinjauan komprehensif dari literatur yang sedang berkembang. Dalam pernyataan konsensus Mayo, infus bulanan pamidronate (karena risiko yang lebih tinggi dari ONJ pada pasien yang menerima asam zoledronic) lebih disukai, dengan penghentian setelah 2 tahun jika pasien mencapai remisi dan tidak memerlukan perawatan mieloma lebih lanjut. Jika perawatan aktif masih diperlukan, pamidronate dapat dilanjutkan dengan jadwal yang dikurangi setiap bulan 3. Meskipun Kelompok Kerja Internasional Myeloma umumnya setuju dengan pernyataan konsensus Mayo, kelompok tersebut menyarankan bahwa terapi pamidronat dapat dihentikan setelah pasien berada dalam remisi klinis 1 tahun dan bahwa pengurangan jadwal pemberian dosis tidak diindikasikan. 98 Jadi, meskipun bifosfonat tetap merupakan Aspek penting dari pendekatan farmakologis untuk penyakit tulang myeloma, pertanyaan mengenai penggunaan optimalnya tetap.

Keganasan lainnya

Penggunaan bifosfonat pada keganasan lain yang kurang sering bermetastasis ke tulang, seperti karsinoma sel ginjal, telah ditunjukkan untuk menunda onset dan perkembangan penyakit skeletal, 99 menunjukkan bahwa pasien dengan kondisi klinis yang kurang umum diyakini memengaruhi skeleton juga dapat memperoleh manfaat dari bisfosfonat terapi. Namun, saat ini, data yang terbatas mendukung penggunaan rutin terapi bifosfonat untuk keganasan lainnya.

Terapi Bisphosphonate untuk Anak-Anak

Meskipun bifosfonat telah digunakan paling luas pada orang dewasa, selama dekade terakhir ini telah menjadi terapi andalan untuk OI, kelainan tulang yang dapat diwariskan yang ditandai dengan berkurangnya massa tulang secara substansial dan kerapuhan parah, biasanya akibat mutasi pada gen untuk kolagen tipe I. Rejimen yang dikembangkan oleh Glorieux100 dari cyclic IV pamidronate (diberikan dalam siklus 3 hari setiap 2 sampai 4 bulan dengan dosis tahunan 9 mg / kg) telah digunakan paling berhasil, yang mengarah ke 88% peningkatan ketebalan kortikal, 46% peningkatan volume tulang trabekuler, 101 dan perbaikan substansial dalam status fungsional. Baru-baru ini, beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa alendronat oral juga dapat menyebabkan peningkatan substansial dalam BMD dan dapat membatasi fraktur pada OI yang mempengaruhi anak-anak.102-104 Meskipun mekanisme yang tepat di mana bifosfonat membatasi fraktur pada IO tidak diketahui, analisis histomorfometri dari spesimen biopsi tulang dari pasien dengan OI menunjukkan peningkatan kecepatan perombakan tulang yang dihasilkan dari peningkatan osteoklas relatif terhadap aktivitas osteoblas, yang mengarah pada kehilangan tulang secara keseluruhan dengan setiap siklus remodeling.105 Dengan secara khusus menghambat resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas, bifosfonat diduga memungkinkan osteoblas pembentuk tulang lebih banyak waktu untuk meningkatkan pembentukan tulang, meskipun dalam pengaturan matriks kolagen yang abnormal. Memang, analisis histomorfometri spesimen biopsi krista iliaka dari pasien dengan OI yang telah menerima terapi pamidronat menunjukkan peningkatan ketebalan kortikal dan jumlah trabekula tetapi tidak ada peningkatan ketebalan trabekuler.101,106

Meskipun pengobatan bifosfonat sudah terbukti untuk OI pada anak-anak, data terbatas pada efikasi dan risiko bahaya ketika bifosfonat digunakan pada anak-anak dengan osteoporosis sekunder akibat penyakit kronis (seperti fibrosis kistik, artritis rematik juvenil, atau anoreksia nervosa) atau pada mereka yang mengalami luka bakar serius. Tinjauan sistematis terapi bifosfonat baru-baru ini untuk anak-anak dan remaja dengan osteoporosis sekunder menyimpulkan bahwa terlalu sedikit bukti yang tersedia untuk mendukung bifosfonat sebagai terapi standar, meskipun pengobatan untuk periode 3 tahun atau kurang tampaknya ditoleransi dengan baik. 107 Dibutuhkan penelitian yang baik untuk mengembangkan pedoman yang jelas untuk mendiagnosis dan mengobati semua bentuk osteoporosis pada anak-anak. 108

Akhirnya, mengingat paruh panjang bifosfonat dan bukti bahwa pamidronat dapat ditemukan dalam spesimen urin hingga 8 tahun setelah pemberian, perawatan 109 dibenarkan ketika mempertimbangkan pengobatan bifosfonat baik untuk remaja atau gadis muda yang akan mencapai kematangan reproduksi dalam satu dekade pengobatan. Saat ini, hanya terbatas, data anekdotal telah menilai keamanan pamidronate110 jangka panjang atau pengobatan bifosfonat lainnya selama perkembangan janin.

Bifosfonat dalam praktek klinis digunakan untuk mengobati osteoporosis, penyakit tulang Paget, metastasis tulang, multiple myeloma, dan masalah kesehatan lainnya dengan tulang yang rapuh. Meskipun bifosfonat direkomendasikan sebagai salah satu pengobatan lini pertama untuk osteoporosis pasca-menopause, studi penelitian sebelumnya telah membahas efek buruk dari kelas obat / obat ini. Sangat penting bagi pasien untuk berbicara dengan profesional kesehatan mereka mengenai pilihan perawatan untuk cedera dan / atau kondisi mereka.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Kekhawatiran Klinis Terkait dengan Terapi Bisphosphonate

Osteonekrosis rahang

Di antara peristiwa klinis potensial yang merugikan terkait dengan penggunaan bifosfonat, tidak ada yang mendapat perhatian lebih besar dari ONJ. Seperti ditinjau oleh Woo et al, 111 hampir semua kasus ONJ (94%) telah dijelaskan pada pasien yang menerima bisphosphonate IV dosis tinggi (terutama asam zoledronic dan pamidronate) untuk kondisi onkologis. Prevalensi pada pasien dengan myeloma berkisar antara 7% hingga 10%, sedangkan hingga 4% pasien dengan kanker payudara mengalami ONJ.111,112 Namun, baru-baru ini, jadwal pemberian dosis yang dikurangi pada pasien dengan myeloma, di mana IV bisphosphonate diberikan setiap bulan untuk 1 tahun dan kemudian setiap bulan 3 sesudahnya, terbukti mengurangi kejadian ONJ dibandingkan dengan infus bifosfonat bulanan. 113

Sedangkan kejadian ONJ diperkirakan 1 untuk 10 per pasien onkologi 100, risiko ONJ tampaknya secara substansial lebih rendah di antara pasien yang menerima terapi bifosfonat oral untuk osteoporosis, dengan perkiraan kejadian sekitar 1 di 10,000 ke 1 pada pasien 100,000 tahun, meskipun perkiraan ini didasarkan pada data yang tidak lengkap.114 Faktor risiko terkait tampak seperti kebersihan mulut yang buruk, riwayat prosedur gigi atau penggunaan gigi tiruan, dan paparan yang terlalu lama terhadap dosis bifosfonat IV yang tinggi.115,116 Apakah kemoterapi bersamaan atau penggunaan glukokortikoid mengarah ke peningkatan risiko ONJ tidak diketahui. 117 Setelah terbentuk, perawatan ONJ sebagian besar mendukung, dengan bilasan oral antiseptik, antibiotik, dan debridemen bedah terbatas yang diperlukan untuk penyembuhan dalam banyak kasus. 118 Meskipun pedoman berbasis bukti saat ini belum didirikan untuk setiap keganasan tunggal atau bifosfonat, perhatian seksama untuk kebersihan gigi termasuk cav oral Pemeriksaan itik untuk masalah gigi yang aktif atau diantisipasi, baik sebelum inisiasi bifosfonat dan selama perawatan, kemungkinan menjadi yang terpenting.

Meskipun penggunaan bifosfonat dan pengembangan ONJ telah dikaitkan sementara, hubungan kausal belum teridentifikasi. Dengan demikian, meskipun literatur ilmiah yang berkembang yang telah berkembang sejak hubungan antara terapi bifosfonat dan ONJ pertama kali dilaporkan di 2003,119, banyak pertanyaan mendasar tetap tidak terjawab. Sebagai langkah pertama dalam proses ini, gugus tugas yang diselenggarakan oleh American Society for Bone and Mineral Research baru-baru ini memberikan definisi standar ONJ sebagai kehadiran tulang yang terbuka di wilayah maksilofasial yang tidak sembuh dalam waktu 8 minggu setelah diidentifikasi oleh kesehatan. care professional.114 Mengingat kurangnya informasi saat ini mengenai kejadian yang sebenarnya, faktor risiko, dan pendekatan klinis untuk pencegahan dan pengobatan, studi dasar dan hewan praklinis, serta uji klinis yang dirancang dengan baik, diperlukan untuk mengidentifikasi pasien dengan peningkatan risiko perkembangan ONJ dan lebih memahami hubungan antara terapi bifosfonat dan ONJ.

atrial fibrilasi

Selain kekhawatiran untuk ONJ, kekhawatiran lain dengan terapi bifosfonat, yang baru-baru ini terungkap, adalah fibrilasi atrium. Dalam HORIZON Pivotal Fracture Trial, di mana pasien diobati setiap tahun dengan IV zoledronic acid, peningkatan yang signifikan secara statistik dalam insiden fibrilasi atrium yang serius (didefinisikan sebagai kejadian yang mengakibatkan rawat inap atau cacat atau dinilai mengancam jiwa) dicatat.14 Etiologi kelainan elektrofisiologi ini tidak diketahui. Apakah persiapan bifosfonat lain terkait dengan peningkatan tingkat fibrilasi atrium saat ini tidak diketahui, tetapi analisis data post hoc terbaru dari Fracture Intervention Trials120 penting dan dari studi kontrol kasus berbasis populasi besar 121 menunjukkan korelasi antara pemberian alendronat dan sedikit peningkatan kejadian fibrilasi atrium, meskipun studi kasus-kontrol berbasis populasi yang lebih besar tidak menunjukkan bukti peningkatan risiko fibrilasi atrium atau flutter dengan penggunaan alendronat.122 Sampai saat ini, kekhawatiran untuk fibrilasi atrium tidak tampak meluas ke pasien yang menerima risedronat, 123 juga tidak ada peningkatan fibrilasi atrial yang terlihat pada HORIZON Recurrent Fracture Trial, di mana pasien menerima IV zoledronic acid setelah patah tulang pinggul. 38 Jelas, lebih banyak penelitian yang meneliti hubungan potensial antara penggunaan bifosfonat dan fibrilasi atrium dibenarkan, seperti juga diskusi terfokus. antara dokter dan pasien ei ada saat ini dikelola dengan atau mempertimbangkan untuk memulai pengobatan bifosfonat.

Oversuppression of Bone Turnover

Karena bifosfonat menghambat aktivitas osteoklas, ada beberapa kekhawatiran bahwa pengobatan bifosfonat yang berkepanjangan menyebabkan `` tulang yang membeku, '' yang ditandai dengan supresi berlebihan dari remodeling tulang, gangguan kemampuan untuk memperbaiki mikrofraktur tulang, dan peningkatan kerapuhan tulang. Meskipun peningkatan tingkat fraktur mikro telah ditemukan pada anjing yang diobati dengan bifosfonat dosis tinggi, 124 temuan ini tampaknya tidak umum di antara wanita pascamenopause dengan osteoporosis yang diobati dengan terapi bifosfonat oral atau IV, 22,125 meskipun kasus terisolasi dari perombakan tulang yang sangat ditekan dan patah tulang terkait telah dilaporkan.126,127 Meskipun demikian, durasi optimal terapi bifosfonat untuk osteoporosis pascamenopause, dan hampir semua kondisi lain yang menggunakan bifosfonat, masih belum jelas.

Hipokalsemia

Hipokalsemia setelah pemberian bifosfonat paling sering mengikuti infus IV dan dapat terjadi pada pasien dengan tingkat resorpsi tulang bermediasikan osteoklas yang tinggi (seperti pada pasien dengan penyakit Paget tulang 128 atau beban tumor skeletal besar129), hipoparatiroidisme yang sebelumnya tidak dikenali, gangguan fungsi ginjal 130 , atau hypovitaminosis D sebelum pengobatan. 131 Treatment sangat mendukung, dengan suplemen kalsium dan vitamin D yang sesuai.

Respon Inflamasi Akut

Sekitar 10% sampai 30% pasien yang menerima infus bifosfonat yang mengandung nitrogen pertama akan mengalami reaksi fase akut, paling sering ditandai dengan pireksia sementara dengan mialgia, artralgia, sakit kepala, dan gejala serupa influenza terkait. Tingkat ini menurun lebih dari setengah dengan setiap infus berikutnya, sehingga tingkat 2.8% ditemukan setelah infus ketiga dalam percobaan HORIZON.14 Respon fase akut diyakini sebagai hasil produksi sitokin proinflamasi oleh darah perifer ?? Sel T. Perawatan awal dengan antagonis reseptor histamin atau antipiretik dapat mengurangi insidensi dan keparahan gejala di antara pasien yang rentan. Kadang-kadang kortikosteroid bermanfaat.

Efek merugikan yang relatif jarang dari terapi bifosfonat yang harus disadari oleh dokter adalah peradangan mata (konjungtivitis, uveitis, episkleritis, dan skleritis). Komplikasi ini telah ditemukan terjadi dengan terapi bifosfonat oral dan IV. Dalam penelitian retrospektif terbesar hingga saat ini, kejadian sekitar 0.1% ditemukan pada pasien yang diobati dengan risedronat oral. 133 Untungnya, gejala okular biasanya menghilang dalam beberapa minggu setelah penghentian bifosfonat.

Nyeri Muskuloskeletal Berat

Meskipun semua persiapan bifosfonat oral dan IV mencatat nyeri muskuloskeletal sebagai efek samping yang potensial dalam informasi peresepan mereka, FDA AS baru-baru ini mengeluarkan peringatan yang menyoroti kemungkinan nyeri muskuloskeletal yang parah dan melumpuhkan yang dapat terjadi setiap saat setelah memulai terapi bifosfonat.134 Ini nyeri muskuloskeletal berat berbeda dari respon fase akut yang dijelaskan sebelumnya. Kurang dari 120 kasus telah dilaporkan oleh 2002 akhir untuk alendronate dan mid-2003 untuk risedronate secara total.135 Pada saat ini, kedua faktor risiko dan kejadian efek buruk ini tidak diketahui.

Potensi Komplikasi Lain Terapi Bisfosfonat

Komplikasi lain yang terkait dengan penggunaan terapi bifosfonat oral dan IV sangat dikenal. Iritasi esofagus dan erosi dapat terjadi dengan terapi bifosfonat oral, terutama pada pasien dengan penyakit gastroesophageal reflux atau striktur esofagus. Perawatan ketat dari postur tegak untuk 30 hingga 60 menit setelah konsumsi dengan segelas penuh air, tergantung pada bifosfonat oral, dan penggunaan preparat mingguan daripada harian keduanya kemungkinan untuk membatasi risiko efek samping. Untuk pasien yang tidak dapat mentolerir bifosfonat oral, persiapan IV (seperti yang disebutkan sebelumnya) sekarang disetujui oleh FDA dan tidak terkait dengan iritasi gastroesophageal.

Dosis bifosfonat dan tingkat infus harus disesuaikan untuk pasien dengan insufisiensi ginjal sedang sampai berat. Jika digunakan pada pasien dengan nilai bersihan creatine lebih rendah dari 30 mL / menit, bifosfonat harus digunakan dengan hati-hati. Khususnya pada pasien yang menerima persiapan IV, bifosfonat dapat menyebabkan kerusakan fungsi ginjal yang cepat, 136,137 kemungkinan karena akumulasi lokal mereka di ginjal. Untuk pasien dengan insufisiensi ginjal yang menerima terapi bifosfonat IV, fungsi ginjal baik sebelum dan sesudah pemberian obat harus ditentukan. Pada pasien dengan gangguan ginjal ringan sampai sedang, bifosfonat oral jarang menyebabkan kerusakan fungsi ginjal lebih lanjut, mungkin karena penyerapannya yang buruk di saluran pencernaan dan dengan demikian terbatasnya bioavailabilitas jangka pendek.

Pertanyaan yang Belum Terpecahkan

Bifosfonat telah dan terus digunakan untuk kondisi lain tanpa indikasi yang disetujui FDA untuk terapi. Sebagaimana dicatat, ini termasuk berbagai populasi pediatrik dengan massa tulang rendah, fraktur insiden, dan imobilitas berkepanjangan. Banyak wanita premenopause yang sehat dengan osteopenia radiografi atau osteoporosis tanpa patah tulang dan wanita pascamenopause dengan osteopenia tetapi tanpa patah tulang sekarang menerima terapi bifosfonat. Sampai penelitian lebih lanjut membahas pertanyaan-pertanyaan klinis yang penting ini, penting untuk memberi tahu pasien tersebut bahwa saat ini kami tidak memiliki cukup data dari uji klinis terkontrol untuk menentukan manfaat atau risiko yang diasumsikan dengan intervensi farmakologis ini.

Peran Kalsium dan Vitamin D

Meskipun niat baik banyak praktisi untuk membatasi patah tulang pada pasien mereka dengan melembagakan terapi bifosfonat, pentingnya memastikan asupan vitamin D dan kalsium yang cukup baik sebelum dan setelah memulai terapi bifosfat sering diabaikan. Hypovitaminosis D adalah umum di antara banyak populasi pasien yang juga diresepkan terapi bifosfonat dan sangat umum di antara pasien lanjut usia yang sering memiliki paparan sinar matahari terbatas, mengurangi asupan makanan, atau beberapa gangguan ginjal. Kekurangan vitamin D atau defisiensi ini membatasi penyerapan kalsium pada makanan, yang menyebabkan hiperparatiroidisme sekunder dan kehilangan kalsium skeletal untuk mempertahankan normocalcemia. Dengan demikian, di antara wanita lansia dengan osteoporosis, kegigihan hiperparatiroidisme sekunder menumpulkan peningkatan BMD pada tulang belakang lumbar sebagai respons terhadap alendronat mingguan. 138 Meskipun saat ini data yang tersedia tidak memberikan konsensus pada tingkat serum 25-hydroxyvitamin D yang optimal, tingkat 30 ng / mL (75 nmol / L) atau lebih umumnya dianggap memadai; keracunan vitamin D hanya terjadi ketika tingkatnya lebih tinggi daripada 150 ng / mL (374 nmol / L) .139 Untuk tinjauan yang lebih lengkap tentang peran vitamin D dalam pemeliharaan kesehatan skeletal dan untuk rekomendasi penggantian vitamin D, silakan merujuk ke ulasan terbaru yang sangat baik oleh Holick.139

Meskipun pedoman untuk pemeliharaan tingkat vitamin D yang optimal telah berubah secara substansial karena kami menghargai bahwa kekurangan dan kekurangan vitamin D mempengaruhi proporsi yang jauh lebih besar dari populasi daripada yang diketahui sebelumnya, rekomendasi untuk asupan kalsium yang optimal telah diubah hanya sedikit sejak ditangani oleh seorang ahli. panel yang diadakan oleh National Institutes of Health pada tahun 1994.140 Panel tersebut menyimpulkan bahwa asupan kalsium yang optimal diperkirakan 1000 mg / hari untuk wanita premenopause dan postmenopause yang menerima terapi penggantian estrogen dan 1500 mg / hari untuk wanita pascamenopause yang tidak menerima estrogen. Pria yang lebih muda dari 65 tahun diperkirakan membutuhkan 1000 mg / d kalsium dan pria yang lebih tua dari 65 tahun membutuhkan 1500 mg / d.140 Rekomendasi terbaru dari National Osteoporosis Foundation telah menyarankan asupan kalsium 1000 mg / hari untuk kedua pria dan wanita di bawah 50 tahun, dengan peningkatan menjadi 1200 mg / hari sejak usia 50 tahun dan seterusnya.141 Rekomendasi ini konsisten dengan rekomendasi dari Food and Nutrition Board dari Institute of Medicine.142 Rekomendasi lebih lanjut untuk asupan kalsium pada anak-anak dirinci dalam pedoman National Institutes of Health dan Institute of Medicine. 140,142

Kesimpulan

Sejak diperkenalkan pada praktik klinis, bifosfonat telah mengubah perawatan klinis dari serangkaian gangguan tulang yang ditandai dengan resorpsi tulang yang dimediasi oleh osteoklas berlebihan. Dengan demikian, penggunaan bifosfonat yang terinformasi dan bijaksana memberikan manfaat klinis yang jelas untuk pasien yang dipilih secara hati-hati melebihi risiko yang terkait dengan penggunaan bifosfonat. Pemeliharaan asupan kalsium dan vitamin D yang memadai sangat penting untuk semua pasien yang menerima terapi bifosfonat.

Ucapan Terima Kasih

Kami berterima kasih kepada James M. Peterson untuk bantuan dengan angka-angka.

Persiapan artikel ini didukung oleh Penghargaan Pengembangan Karier Mayo untuk Dr Drake.

Dr Khosla telah menerima dukungan penelitian dari Procter & Gamble dan menjabat sebagai dewan penasehat untuk Novartis.

Glosarium

• ATP - adenosine triphosphate
• BMD - kepadatan mineral tulang
• DXA - dual-energy x-ray absorptiometry
• FDA - Administrasi Makanan dan Obat-obatan
• GIO - osteoporosis yang diinduksi glukokortikoid
• HORIZON - Hasil Kesehatan dan Mengurangi Insiden dengan Zoledronic Acid Sekali Tahunan
• IV - intravena
• OI - osteogenesis imperfecta
• ONJ - osteonekrosis rahang
• PPi - pirofosfat anorganik
• PTH - hormon paratiroid
• WHI - Women s Health Initiative

Catatan kaki

Cetak ulang individu dari artikel ini tidak tersedia.

Menurut artikel di atas, meskipun penggunaan bifosfonat dalam praktik klinis memberi para profesional perawatan kesehatan pilihan pengobatan baru untuk gangguan tulang, studi penelitian lebih lanjut masih diperlukan. Informasi yang dirujuk dari National Center for Biotechnology Information (NCBI) .Cakupan informasi kami terbatas pada chiropraktik serta cedera dan kondisi tulang belakang. Untuk membahas pokok bahasan ini, jangan ragu untuk bertanya kepada Dr. Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Diundangkan oleh Dr. Alex Jimenez

Topik Tambahan: Nyeri Punggung Akut

Nyeri punggung adalah salah satu penyebab paling umum dari kecacatan dan hari yang terlewat di tempat kerja di seluruh dunia. Sakit punggung adalah alasan paling umum kedua untuk mengunjungi dokter, kalah jumlah hanya oleh infeksi saluran pernapasan atas. Sekitar 80 persen populasi akan mengalami sakit punggung setidaknya sekali sepanjang hidup mereka. Tulang belakang adalah struktur kompleks yang terdiri dari tulang, persendian, ligamen, dan otot, di antara jaringan lunak lainnya. Karena itu, cedera dan / atau kondisi yang semakin parah, seperti cakram hernia, akhirnya dapat menyebabkan gejala nyeri punggung. Cedera olahraga atau cedera kecelakaan mobil sering menjadi penyebab paling sering dari nyeri punggung, namun terkadang gerakan yang paling sederhana dapat memiliki hasil yang menyakitkan. Untungnya, pilihan pengobatan alternatif, seperti perawatan chiropractic, dapat membantu meringankan nyeri punggung melalui penggunaan penyesuaian tulang belakang dan manipulasi manual, yang pada akhirnya meningkatkan pereda nyeri.

TOPIK PENTING TAMBAHAN: Pengobatan Nyeri Pinggul Chiropractic