Eksitotoksisitas NMDA dalam Neurologi Fungsional

Eksitotoksisitas adalah mekanisme patologis yang terlihat dalam berbagai masalah kesehatan di mana eksitasi sinaptik yang berlebihan menyebabkan kematian neuron dan juga diyakini disebabkan oleh akumulasi ekstraseluler neurotransmitter glutamat rangsang, yang memicu dan menghubungkan ionotropik N-metil-D-aspartat glutamatergik. reseptor (NMDAR) di otak. Secara umum, NMDAR mengatur dan mempertahankan kalsium dalam sel untuk membantu mengelola mekanisme fisiologis seperti plastisitas sinaptik dan memori, namun stimulasi berlebihan pada akhirnya dapat meningkatkan kalsium intraseluler yang memicu sinyal kematian sel untuk mengaktifkan apoptosis. Mekanisme patologis ini telah dikemukakan dalam berbagai masalah kesehatan, seperti cedera otak traumatis (TBI) dan penyakit Alzheimer (AD), yang diteliti secara ekstensif untuk memahami masalah kesehatan dan pendekatan pengobatan. Pada stroke, eksitotoksisitas telah terbukti menjadi mekanisme patologis utama yang menyebabkan kerusakan saraf dan dianggap sebagai tujuan umum dalam banyak upaya pengembangan terapi stroke baru-baru ini. �

Stroke adalah masalah kesehatan otak akut yang menyebabkan kerusakan saraf yang saat ini belum ada pendekatan pengobatan neuroprotektif yang aman dan efektif. Segera setelah stroke, jaringan otak kehilangan perfusi darah dan pusat infark memburuk dengan cepat. Hal ini kemudian menyebabkan iskemia yang lebih ringan dan banyaknya sel otak atau neuron akan mengakibatkan kematian tertunda yang dapat memakan waktu hingga beberapa jam atau bahkan berhari-hari. Studi penelitian menunjukkan bahwa mekanisme kematian sel terutama disebabkan oleh eksitotoksisitas yang bergantung pada reseptor NMDA. Pada daerah iskemik, kadar glutamat ekstraseluler meningkat sekaligus mencegah pelepasan glutamat, aktivitas sinaptik, atau aktivasi NMDAR yang mampu membatasi kematian sel pada berbagai model stroke. Oleh karena itu, mencegah eksitotoksisitas merupakan pendekatan pengobatan yang penting untuk mengurangi kerusakan otak dan meningkatkan outcome pasien setelah stroke, dan hal ini tentunya mendorong upaya ekstensif untuk mengembangkan pendekatan pengobatan stroke berbasis reseptor NMDA selama dua dekade terakhir. Sayangnya, sebagian besar upaya ini membuahkan hasil yang mengecewakan. Beberapa penelitian gagal menemukan efisiensi NMDAR yang diharapkan dalam mengurangi cedera otak. Alasan di balik hasil studi penelitian dasar dan uji klinis masih belum diketahui, namun ada beberapa alasan yang dikemukakan. Hal ini termasuk, namun tidak terbatas pada, ketidakmampuan untuk menggunakan dosis yang tepat yang diperlukan untuk perlindungan saraf karena efek sampingnya, ketidakmampuan untuk menggunakan obat dalam batas perlindungan sarafnya, desain eksperimental yang buruk, dan heterogenitas dalam populasi pasien. Namun, seperti yang akan kami rangkum secara singkat dalam artikel berikut, peningkatan pemahaman kita tentang mekanisme fisiologis dan patologis dari aktivasi NMDAR serta jalur berbeda yang terhubung ke subtipe NMDAR yang berbeda, telah memungkinkan para peneliti untuk mengembangkan pendekatan pengobatan baru yang meningkatkan jendela terapeutik dan pengobatan. meningkatkan spesifisitas jalur sinyal kematian, mencapai perlindungan saraf tanpa mengganggu jalur sinyal penting lainnya di bagian hilir reseptor NMDAR. �

Neuroprotectants Menargetkan Subtipe NMDAR

Subtipe NMDAR memiliki tujuan berbeda dalam eksitotoksisitas dan fisiologi. NMDAR adalah reseptor yang umumnya memiliki dua subunit GluN1, juga dikenal sebagai NR1, serta dua subunit dari subfamili GluN2 (GluN2A-2D, juga dikenal sebagai NR2A-2D). Di korteks, subpopulasi utama NMDAR adalah reseptor yang mengandung GluN2A- atau GluN2A dan 2B. Reseptor yang mengandung GluN2A ditemukan di sinapsis sedangkan reseptor yang mengandung GluN2B ditemukan di membran ekstrasinaptik. Reseptor yang mengandung GluN2A- dan GluN2B berbeda satu sama lain karena mereka mengatur dan mengelola plastisitas, mendukung potensiasi jangka panjang (GluN2A) atau depresi (GluN2B) melalui berbagai sifat elektrofisiologi dan farmakologis serta sinyal protein. Selain itu, reseptor ini memainkan peran mendasar dalam meningkatkan kelangsungan hidup sel (GluN2A) atau kematian (GluN2B) setelah stimulasi eksitotoksik. Karena reseptor yang mengandung GluN2A terutama terfokus pada sinapsis sedangkan reseptor yang mengandung GluN2B terfokus pada membran sinaptik dan ekstrasinaptik, ketika kondisi eksitotoksik menyebabkan glutamat melampaui sinapsis, sinyal kematian yang dimediasi GluN2B menjadi lebih kuat dibandingkan dengan sinyal kelangsungan hidup yang pada akhirnya menghasilkan kematian. Misalnya, pada stroke, NMDAR cenderung tidak mendukung kelangsungan hidup sel dan malah dapat menyebabkan efek merugikan dengan menghambat fungsi fisiologis normal. Selfotel, penghambat NMDAR non-spesifik, bersifat neuroprotektif terhadap stroke in vitro dan in vivo, namun pada akhirnya gagal menjadi neuroprotektif terhadap stroke dalam uji klinis karena menyebabkan berbagai efek samping yang tidak dapat ditoleransi. �

Strategi pengobatan untuk mengurangi efek samping yang tidak diinginkan, termasuk antagonis situs glisin dan perbaikan spesifik subtipe NMDAR, adalah dengan menargetkan daerah pengikatan glisin alosterik pada subunit GluN1 dengan licstinel dan givestinel alih-alih memblokir reseptor secara langsung. Kandidat obat ini menunjukkan hasil yang baik dalam pemeriksaan praklinis, namun juga gagal karena efisiensinya yang rendah meskipun profil efek sampingnya minimal. Efek samping negatifnya mungkin disebabkan oleh hilangnya rentang waktu setelah stroke yang menunjukkan penghambat reseptor mana yang aman dan efektif dalam mencegah kematian. �

Metode dan teknik pengobatan yang lebih baik untuk mengurangi efek samping NMDAR yang tidak diinginkan adalah dengan memanfaatkan perbedaan di antara variasinya. Misalnya, traxoprodil inhibitor spesifik GluN2B bersifat neuroprotektif dalam penelitian stroke dan memiliki efek samping yang minimal, namun juga gagal dalam uji klinis. Mirip dengan antagonis wilayah glisin, obat ini mungkin perlu diatur dengan benar dan dikelola agar berfungsi secara efisien. Agonis GluN2A harus meningkatkan sinyal kelangsungan hidup sel yang memungkinkan pemulihan setelah stroke serta kelangsungan hidup sel untuk mencegah lewatnya sinyal. Faktanya, aktivasi reseptor yang mengandung GluN2A dengan memanfaatkan peningkatan dosis glisin bersifat neuroprotektif pada model hewan yang terkena stroke, namun studi penelitian lebih lanjut harus menguji aktivasi GluN2A sebagai pendekatan pengobatan pada partisipan manusia. �

Meskipun antagonis dan modulator NMDAR aman dan efektif dalam melemahkan eksitotoksisitas dalam versi eksperimental, kekurangannya adalah tantangan dalam menerapkan pendekatan pengobatan sejak dini yang bertepatan dengan puncak pelepasan glutamat eksitotoksik. Pasien stroke sering kali tidak mempunyai kesempatan untuk menerima pendekatan pengobatan ini pada waktunya. Namun, masalah kesehatan ini dapat dihindari jika penghambat reseptor dapat digunakan pada populasi berisiko. Sebuah studi penelitian menunjukkan bahwa memantine profilaksis dosis rendah, suatu antagonis non-kompetitif NMDAR dengan sedikit efek samping, dapat sangat mengurangi cedera otak dan defisit fungsional setelah stroke. Apakah suatu obat dapat ditoleransi, aman, dan efektif bila dikonsumsi dengan cara ini masih harus dibuktikan, namun solusi inovatif mungkin dapat mengatasi cara pemberian obat tersebut. �

Salah satu faktor selain kegagalan uji klinis adalah interaksi NMDAR dalam kelangsungan hidup sel yang mungkin disalahpahami sepenuhnya. Dalam beberapa dekade terakhir, terdapat banyak bukti bahwa NMDAR sinaptik juga dapat menyebabkan kematian sel dan GluN2A, serta GluN2B, tidak selalu memiliki fungsi dikotomis dalam eksitotoksisitas. Studi penelitian lebih lanjut mungkin diperlukan untuk menunjukkan strategi penghambat reseptor yang lebih berbeda dan untuk mengatasi kontroversi ini. �

Neuroprotectants Menargetkan Sinyal Kematian Sel

Pendekatan pengobatan untuk inhibitor NMDAR adalah dengan fokus pada kejadian paling hilir dari kematian sel yang terjadi dalam jangka waktu yang lebih lama setelah aktivasi reseptor. Berbagai jalur kematian sel setelah aktivasi telah ditentukan dan beberapa kelompok telah memberikan bukti prinsip bahwa jalur ini dapat diatur dan dikelola dengan pemanfaatan peptida untuk pada akhirnya melindungi sel-sel otak atau neuron tanpa efek samping apa pun. �

Strategi peptida tertua yang dilaporkan dan paling banyak dieksplorasi dalam tujuan stroke adalah kematian sel yang dimediasi oleh nitrous oxide synthase (nNOS). NNOS terhubung ke protein postsinaptik 95 (PSD95) yang kemudian terhubung ke ekor terminal C subunit GluN2B. NOS adalah enzim yang diaktifkan kalsium yang mengaktifkan produksi oksida nitrat (NO) dan statusnya sendiri di kompleks reseptor yang menghubungkannya dengan aliran kalsium terfokus yang memasuki GluN2B teraktivasi. Pada stroke, masuknya kalsium yang berlebihan mengaktifkan nNOS yang digabungkan dengan GluN2B. Peptida interferensi digunakan untuk memutuskan kompleks untuk mencegah pengembangan NO. Peptida tersebut, Tat-NR2B9c, terdiri dari rangkaian penetrasi sel yang diturunkan dari HIV-1 Tat yang memungkinkan perjalanan melalui penghalang darah-otak dan membran sel, terhubung ke salinan wilayah pada GluN2B untuk PSD95. Peptida dan GluN2B memutuskan PSD95, oleh karena itu, memisahkan nNOS dalam tingkat kalsium lokal yang cukup besar tanpa mengganggu fungsi reseptor dari jalur yang berbeda. Pemanfaatannya menghasilkan perlindungan yang cukup besar terhadap kerusakan jaringan dan fungsional tanpa efek samping in vitro dan in vivo setelah dosis tunggal diberikan sebelum atau sesudah iskemia in vivo. Peptida ini baru-baru ini berhasil dalam uji klinis Fase II yang menurunkan infark iatrogenik selama pengobatan aneurisma intrakranial. Ini adalah pertama kalinya sebuah studi penelitian menunjukkan efisiensi pada manusia yang juga menunjukkan keaslian bahwa menargetkan kematian sel hilir dapat membantu melawan cedera saraf eksitotoksik/iskemik. �

Meskipun penggunaan peptida dalam lingkungan klinis aman dan efektif, efisiensi serupa telah dicapai dengan obat bermolekul kecil yang bekerja dengan tujuan dan fungsi yang sama persis seperti peptida di lingkungan laboratorium. Untuk meniru Tat-NR2B9c, dua molekul kecil, IC87201 dan ZL006 telah terbukti secara individual bersaing di wilayah penghubung spesifik GluN2B yang identik tanpa mempengaruhi koneksi PSD95 ke protein lain. Selain itu, ZL006 meniru perlindungan saraf peptida tanpa menimbulkan efek samping yang merugikan. Dengan mengidentifikasi tujuan dan wilayah spesifik, studi penelitian dapat mensimulasikan obat molekul kecil dan mempercepat penemuannya terhadap eksitotoksisitas dan stroke. �

Jalur spesifik GluN2B lainnya telah ditunjukkan dengan cara serupa dan menunjukkan harapan dalam tahap pengembangan. Salah satu jalur yang dipicu setelah aktivasi GluN2B adalah potensiasi dan perekrutan GluN2B dalam membran sel oleh protein kinase 1 terkait kematian (DAPK1). DAPK1 adalah protein yang terhubung ke calmodulin untuk mengaktifkan apoptosis tetapi terfosforilasi dalam bentuk tidak aktif yang tidak mampu menghubungkan kematian sel dan calmodulin. Setelah eksitotoksisitas, aktivasi kalsineurin mengalami defosforilasi dan memicu DAPK1, yang berkontribusi terhadap kematian sel. Lebih jauh lagi, DAPK1 aktif dapat terhubung ke dan memfosforilasi reseptor ekor C-terminal, eksitotoksisitas, dan fungsinya, sehingga memperparah masuknya kalsium. Peptida interferensi terkait Tat yang memiliki wilayah fosforilasi ekor C yaitu GluN2B berhasil memblokir interaksi DAPK1 aktif dengan GluN2B dan meningkatkan eksitotoksisitas. Setelah peptida digunakan pada tikus, yang disebut Tat-NR2B-CT, hal ini meningkatkan hasil setelah iskemia. Namun, Tat-NR2B-CT hanya efisien dalam mencegah aktivitas dan penyisipan yang tidak terkendali, bukannya apoptosis hilir pensinyalan DAPK1. Para peneliti juga dapat menghubungkan dan memandu DAPK1 menuju lisosom dengan memasukkan urutan di dekat peptida penghalang untuk membuat peptida degradasi. Hasilnya adalah penurunan yang serius dan sementara pada tingkat DAPK1 yang sibuk disertai dengan penurunan infark ketika pemberian peptida beberapa jam setelah iskemia, menurut beberapa penelitian. �

C-Jun N-terminal kinase 3 (JNK) bekerja pada banyak jalur dan merupakan mediator kematian sel dalam eksitotoksisitas. Protein berinteraksi JNK (JIP) menghubungkan dan mencegah aktivitas JNK melalui domain pengikatan JNK (JBD) yang mencakup lebih dari 20 residu. Ketika residu ini dihubungkan ke Tat sebagai peptida interupsi Tat-JBD20, residu tersebut mampu membatasi aktivitas JNK dan mencegah kematian sel pada model stroke ketika diberikan sebelum atau sesudah iskemia. Peptida Tat-JBD20 juga telah terbukti menggunakan asam D-amino sebagai pengganti asam L-amino untuk menahan degradasi oleh protease endogen. Melakukan hal ini akan sangat meningkatkan waktu paruh peptida dan tidak berdampak negatif terhadap afinitas dan selektivitas pengikatannya, menunjukkan bahwa perubahan ini dapat dimanfaatkan untuk beberapa peptida interferensi guna meningkatkan efisiensi dan bioavailabilitas. �

Target baru selalu ditemukan. Meskipun saat ini, tidak ada pendekatan pengobatan stroke baru yang digunakan, banyak kemajuan telah dicapai dengan menargetkan proses yang terjadi selama stroke untuk menciptakan pendekatan pengobatan. Dengan diperkenalkannya pencapaian peptida degradasi dan interupsi yang menargetkan kejadian sinyal lewat spesifik GluN2B, ada harapan bahwa pengobatan baru akan segera hadir untuk masalah kesehatan yang memiliki eksitotoksisitas. �

Eksitotoksisitas adalah mekanisme patologis di mana sel-sel otak atau neuron pada akhirnya rusak atau dihilangkan dengan stimulasi berlebihan dari neurotransmiter, termasuk glutamat dan zat serupa lainnya. Ini pada akhirnya terjadi ketika reseptor NMDA dan reseptor AMPA terlalu aktif oleh neurotransmitter glutamat reseptor. Ini dapat menyebabkan berbagai proses yang dapat merusak struktur sel, termasuk komponen sitoskeleton, membran, dan DNA. Mengatur dan mengelola eksitotoksisitas dapat membantu menjaga kesejahteraan secara keseluruhan. - Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Eksitotoksisitas adalah mekanisme patologis di mana eksitasi sinaptik yang berlebihan menyebabkan kematian neuron dan juga diyakini disebabkan oleh akumulasi ekstraseluler dari neurotransmitter glutamate rangsang, yang memicu dan menghubungkan ionotropik N-metil-D-aspartat glutamatergic reseptor (NMDAR) di otak. . Mekanisme patologis ini telah disarankan dalam berbagai masalah kesehatan, seperti cedera otak traumatis (TBI) dan penyakit Alzheimer (AD), di mana ia diperiksa secara ekstensif untuk memahami masalah kesehatan dan pendekatan perawatan. Ruang lingkup informasi kami terbatas pada masalah chiropraktik, muskuloskeletal, dan saraf serta artikel obat fungsional, topik, dan diskusi. Untuk lebih lanjut membahas masalah di atas, jangan ragu untuk bertanya kepada Dr. Alex Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Dikurasi oleh Dr. Alex Jimenez

Referensi

1. Li, Victor, dan Yu Tian Wang. “Mekanisme Molekuler Eksitotoksisitas yang Dimediasi Reseptor NMDA: Implikasi terhadap Terapi Neuroprotektif untuk Stroke.” Penelitian Regenerasi Saraf, Medknow Publications & Media Pvt Ltd, November 2016, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5204222/.

Diskusi Topik Tambahan: Nyeri Kronis

Nyeri mendadak adalah respons alami dari sistem saraf yang membantu menunjukkan kemungkinan cedera. Sebagai contoh, sinyal nyeri menyebar dari daerah yang terluka melalui saraf dan sumsum tulang belakang ke otak. Nyeri umumnya tidak separah cedera yang disembuhkan, namun, nyeri kronis berbeda dari jenis nyeri rata-rata. Dengan rasa sakit kronis, tubuh manusia akan terus mengirimkan sinyal rasa sakit ke otak, terlepas dari apakah cedera telah sembuh. Nyeri kronis dapat berlangsung selama beberapa minggu hingga beberapa tahun. Nyeri kronis dapat sangat mempengaruhi mobilitas pasien dan dapat mengurangi fleksibilitas, kekuatan, dan daya tahan.

Zoom Saraf Plus untuk Penyakit Neurologis

Alex Jimenez menggunakan serangkaian tes untuk membantu mengevaluasi penyakit neurologis. Zoom Saraf^TM Plus adalah susunan autoantibodi neurologis yang menawarkan pengenalan antibodi-ke-antigen spesifik. Zoomer Saraf Vibrant^TM Plus dirancang untuk menilai reaktivitas individu terhadap 48 antigen neurologis dengan koneksi ke berbagai penyakit terkait neurologis. Zoomer Neural yang Hidup^TM Plus bertujuan untuk mengurangi kondisi neurologis dengan memberdayakan pasien dan dokter dengan sumber daya penting untuk deteksi risiko dini dan peningkatan fokus pada pencegahan primer yang dipersonalisasi.

Formula untuk Dukungan Metilasi

XYMOGEN Formula Profesional Eksklusif tersedia melalui profesional perawatan kesehatan berlisensi tertentu. Penjualan dan diskon formula XYMOGEN di internet sangat dilarang.

Dengan bangga, Dr. Alexander Jimenez membuat formula XYMOGEN hanya tersedia untuk pasien di bawah perawatan kami.

Silakan hubungi kantor kami agar kami dapat memberikan konsultasi dokter untuk akses segera.

Jika Anda seorang pasien Cedera Medis & Chiropractic Klinik, Anda dapat menanyakan tentang XYMOGEN dengan menelepon 915-850-0900.

Untuk kenyamanan Anda dan ulasan tentang XYMOGEN produk silakan tinjau tautan berikut. *XYMOGEN-Katalog-Unduh

* Semua kebijakan XYMOGEN di atas tetap berlaku.