Neurologi Fungsional: Eksitotoksisitas Kronis pada Bagian Penyakit Neurodegeneratif 3

Jika dibandingkan dengan masalah kesehatan sistem saraf pusat (SSP) lainnya, penyakit neurodegeneratif kronis bisa jauh lebih rumit. Terutama, karena fungsi mitokondria yang terganggu telah ditunjukkan pada banyak penyakit neurodegeneratif, masalah yang diakibatkan pada sumber energi tidak separah penurunan energi pada stroke iskemik. Oleh karena itu, jika eksitotoksisitas berkontribusi pada degenerasi saraf, waktu yang berbeda untuk eksitotoksisitas kronis perlu diasumsikan. Pada artikel berikut, kami akan menguraikan apa yang diketahui tentang jalur yang dapat menyebabkan eksitotoksisitas pada penyakit neurodegeneratif. Kami secara khusus akan membahas bahwa pada amyotrophic lateral sclerosis (ALS), penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Huntington (HD) sebagai contoh mendasar dengan model hewan yang cukup divalidasi dalam studi penelitian.

Penyakit Huntington

Penyakit Huntington (HD) adalah penyakit neurodegeneratif yang diturunkan dan fatal yang disebabkan oleh ekspansi berulang trinukleotida (CAG) di wilayah pengkodean gen huntingtin (htt) yang dikaitkan dengan degenerasi neuron berduri berukuran sedang GABAergic ( MSN) di striatum, meskipun daerah otak lain pada akhirnya juga dapat terpengaruh seiring dengan perkembangan masalah kesehatan. HD diidentifikasi sebagai gangguan gerakan dengan gejala kognitif dan psikiatris komorbid. Kedua RNA mutan mutan bersama dengan protein yang disandikan yang mencakup ekspansi berulang poliglutamin diyakini menyebabkan perubahan rumit dalam metabolisme sel yang terjadi pada disfungsi mitokondria dan stres oksidatif.

Temuan studi penelitian awal yang menunjukkan bahwa eksitotoksisitas dapat memainkan peran mendasar dalam HD didasarkan pada pengamatan bahwa suntikan metabolit KYN dan agonis reseptor NMDA QUIN, selain L-glutamat dan kainate, di striatum tikus menyebabkan degenerasi neuron. . Studi penelitian lain menentukan bahwa QUIN, dibandingkan dengan NMDA dan kainate, menyebabkan degenerasi selektif MSN alih-alih kematian neuron, yang sangat mirip dengan patologi HD. Selain itu, reseptor NMDA telah terbukti sebagai neuron hiperaktif dan striatal dari model tikus HD yang berbeda, seperti kromosom buatan ragi (YAC) yang menyebabkan ekspresi berlebihan dari full-length html dengan pengulangan poliglutamin memanjang serta tikus R6 / 2. olok-olok exon 1 dengan poliglutamin memanjang yang berulang di samping pada tikus knock-in dengan pengulangan CAG yang lebih besar yang disisipkan dari gen miko tikus, terbukti peka terhadap eksitotoksisitas in vitro. Selanjutnya, secara in vivo, sensitisasi terhadap injeksi eksitotoksin ke dalam striatum hanya didemonstrasikan pada model YAC transgenik HD, sedangkan tikus mengekspresikan mutan mutan ekson 1, R6 / 1 dan R6 / 2, atau tikus N171-82Q yang mengekspresikan ekson mutan berlebihan. 1 dan komponen dari exon 2 atau yang disebut mouse "shortstop" yang mengekspresikan terminal-N manusia yang dikodekan oleh exon 1 dan 2 dengan pengulangan 128 CAG di bawah promotor htt, menghasilkan semacam resistensi terhadap injeksi eksitotoksin striatal selama proses penuaan . Perlindungan saraf ini tidak selalu untuk agonis reseptor NMDA, namun, ini dapat membantu penghinaan neurotoksik yang berbeda dan mungkin merupakan respons adaptif terhadap stres seluler.

Pelepasan MSN tikus meningkatkan kadar reseptor NMDA yang mengandung NR2A dan NR2B dibandingkan dengan interneuron di striatum. Ekspresi mRNA NR1 dan NR2B di neostriatum pasien HD telah terbukti menurun yang dikaitkan dengan hilangnya neuron ini. Selain itu, jalur yang dimediasi reseptor NMDA di MSN ditentukan sangat sensitif terhadap ifenprodil inhibitor spesifik NR2B. Dalam sel HEK293, ekspresi berlebihan dari mutan htt meningkatkan jalur yang dimediasi reseptor NMDA dan memperburuk pelepasan sel yang diinduksi NMDA hanya ketika NR2B- tetapi tidak ketika reseptor NMDA yang mengandung NR2A diekspresikan bersama. Satu penjelasan yang mungkin untuk peningkatan ekspresi reseptor NMDA yang mengandung NR2B dari model HD adalah bahwa pengulangan poliglutamin yang diperpanjang di html mengurangi hubungannya dengan PSD95, protein kepadatan postsynaptic yang termasuk dalam pengelompokan reseptor NMDA dan kainate, yang pada akhirnya menyebabkan respons yang lebih besar dari PSD95 bersama-sama. dengan subunit NR2B. Baru-baru ini, temuan studi penelitian menunjukkan bahwa tidak hanya komposisi subunit tetapi juga lokalisasi reseptor NMDA dapat memainkan peran mendasar dalam aktivitas reseptor NMDA. Studi penelitian lain menunjukkan bahwa pada preparat irisan striatal parah dari tikus transgenik YAC yang menggunakan pengulangan 128 CAG, reseptor NMDA ekstrasynaptik, terutama yang dengan NR2B, meningkat secara signifikan dibandingkan dengan potongan dari tikus tipe liar dan tikus YAC yang mengekspresikan htt dengan 18 pengulangan CAG. Seperti yang diharapkan dari studi penelitian in vitro, perubahan ini dikaitkan dengan penurunan fosforilasi CREB. Peningkatan persentase reseptor NMDA ekstrasinaptik yang mengandung NR2B ditunjukkan terkait dengan peningkatan lokalisasi ekstrasinaptik PSD95. Satu jalur yang dapat menyebabkan sensitisasi terhadap stimulasi eksitotoksik di hilir aktivasi reseptor NMDA ekstrasynaptik diidentifikasi sebagai aktivasi p38 MAPK. Bukti berlapis-lapis yang diambil menunjukkan bahwa HT mutan menghasilkan sensitisasi MSN menjadi eksitotoksisitas glutamat melalui redistribusi reseptor NMDA dari subunit ke situs ekstrasinaptik.

Aktivasi reseptor NMDA ekstrasynaptik pada irisan otak striatal akut dapat secara efektif ditunjukkan pada tikus YAC yang menggunakan 128 pengulangan CAG melalui tumpahan glutamat sinaptik dengan membatasi EAAT. Akibatnya, dapat ditentukan bahwa penurunan ekspresi EAAT dapat meningkatkan aktivasi reseptor NMDA. Anehnya, dalam hibridisasi situ, studi penelitian menemukan penurunan ekspresi mRNA EAAT2 astrositik di neostriatum semua pasien HD. Dibandingkan dengan tikus tipe liar, bagaimanapun, tidak ada perubahan dalam ekspresi protein yang ditemukan menurun pada sinaptosom tikus YAC yang mengekspresikan ekspresi berlebihan manusia menggunakan 128 pengulangan CAG. Para peneliti menentukan bahwa penurunan aktivitas EAAT2 dari model YAC HD disebabkan oleh penurunan palmitoylation dari transporter. Pada tikus R6 / 2, yang lain menemukan penurunan mRNA EAAT2 dan ekspresi protein yang terkait dengan penurunan EAAT2 di sinaptosom atau potongan kortiko-striatal akut. Namun, konsentrasi glutamat striatal ekstraseluler telah terbukti serupa dengan tikus kontrol tipe liar dan penurunan kemampuan pembersihan glutamat pada tikus R6 / 2 yang ditunjukkan oleh terapi dengan inhibitor EAAT atau glutamat. Penjelasan yang diduga untuk temuan ini dapat berupa penurunan pelepasan glutamat melalui sistem x? C dan di xCT, subunit sistem x? C yang telah dibuktikan pada striatum tikus R6 / 2 dalam tingkat mRNA dan protein.

Seperti disebutkan sebelumnya, injeksi metabolit KYN QUIN dalam konsentrasi suprafiologis digunakan sebagai model hewan awal HD. Hal ini disebabkan penelitian lebih lanjut tentang metabolisme KYN dalam HD. Anehnya, prekursor QUIN 3HK memperburuk degenerasi saraf dari versi QUIN HD sementara KYNA bersifat protektif. Studi penelitian menemukan bahwa pada HD tahap awal, dibandingkan dengan kontrol dan HD tahap akhir, konsentrasi neostriatal 3HK dan QUIN diatur lebih tinggi. Studi penelitian lain menemukan bahwa kadar KYNA menurun pada HD striata yang diautopsi dengan CSF pasien HD bila dibandingkan dengan kontrol. Enzim pertama jalur KYN ini, IDO, dipicu dari striatum kedua mencit YAC dengan ulangan 128 CAG. Tikus yang kekurangan IDO kurang sensitif terhadap injeksi QUIN intrastriatal. Evaluasi metabolit KYN dari tiga model tikus yang berbeda yaitu tikus HD, tikus R6 / 2, tikus YAC128 serta tikus knock-in HdhQ92 dan HdhQ111 di berbagai wilayah otak, menyarankan aktivasi jalur KYN mereka yang bergantung pada usia. Namun, pola rinci perubahan metabolit berbeda antara versi dengan peningkatan 3HK di korteks, striatum, dan otak kecil pada tikus R6 / 2 sedangkan tikus yang mengekspresikan mutan ukuran penuh menunjukkan peningkatan regulasi kortikal dan striatal dari QUIN. Selain itu, pengobatan tikus R6 / 2 dengan penghambat KMO permeabel non-darah otak, JM6, yang secara tidak langsung meningkatkan konsentrasi KYNA ekstraseluler otak sebesar 50 persen, telah dikaitkan dengan penurunan L-glutamat serebral ekstraseluler, penurunan neurodegenerasi dan kelangsungan hidup yang lama. . Studi penelitian lebih lanjut masih diperlukan untuk bukti lebih lanjut.

Secara kolektif, studi penelitian mendukung pandangan bahwa dalam HD ada redistribusi kedua reseptor NMDA, terutama yang mengandung NR2B, yang dapat mengaktifkan jalur pensinyalan yang meningkatkan neurodegenerasi, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 5. Tidak ada bukti bahwa cerebral L- tingkat glutamat meningkat tajam dalam HD. Hal ini dapat dijelaskan oleh fakta bahwa meskipun EAAT2 dan KYNA dapat di-downregulasi, ada juga downregulation dari aksi sistem x? C. Karena hanya reseptor NMDA teraktivasi QUIN yang sangat tinggi, metabolit KYN ini tidak mungkin berkontribusi pada beban eksitotoksik.

Dalam banyak studi penelitian, bukti dan ukuran hasil telah menunjukkan bahwa disregulasi glutamat dan eksitotoksisitas pada banyak penyakit neurologis, termasuk AD, HD, dan ALS, pada akhirnya mengarah pada neurodegenerasi dan variasi gejala yang terkait dengan masalah kesehatan. Tujuan dari artikel berikut ini adalah untuk membahas dan menunjukkan peran yang dimainkan oleh disregulasi glutamat dan eksitotoksisitas pada penyakit neurodegeneratif. Mekanisme untuk eksitotoksisitas berbeda untuk setiap masalah kesehatan. - Dr. Alex Jimenez DC, Wawasan CCST - Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Formulir Penilaian Metabolik

[wp-embedder-pack width=”100%” height=”1050px” download=”all” download-text=”” attachment_id=”72423″ /] � Formulir Penilaian Metabolik berikut ini dapat diisi dan diserahkan kepada Dr. Alex Jimenez. Kelompok gejala yang tercantum pada formulir ini tidak dimaksudkan untuk digunakan sebagai diagnosis dari segala jenis penyakit, kondisi, atau jenis masalah kesehatan lainnya. �

Untuk menghormati proklamasi Gubernur Abbott, Oktober adalah Bulan Kesehatan Chiropractic. Belajar lebih tentang proposal.

Dalam artikel di atas, kami menguraikan apa yang diketahui tentang jalur yang dapat menyebabkan eksitotoksisitas pada penyakit neurodegeneratif. Kami juga membahas bahwa dalam amyotrophic lateral sclerosis (ALS), penyakit Alzheimer (AD) dan penyakit Huntington (HD) sebagai contoh mendasar dengan model hewan yang cukup tervalidasi dalam studi penelitian. Ruang lingkup informasi kami terbatas pada masalah chiropraktik, muskuloskeletal, dan saraf serta artikel obat fungsional, topik, dan diskusi. Kami menggunakan protokol kesehatan fungsional untuk mengobati cedera atau gangguan kronis pada sistem muskuloskeletal. Untuk lebih lanjut membahas masalah di atas, jangan ragu untuk bertanya kepada Dr. Alex Jimenez atau hubungi kami di 915-850-0900 .

Dikurasi oleh Dr. Alex Jimenez

Referensi

1. Lewerenz, Jan, dan Pamela Maher. Toksisitas Glutamat Kronis pada Penyakit Neurodegeneratif-Apa Buktinya? Frontiers dalam Neuroscience, Frontiers Media SA, 16 Desember 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

Diskusi Topik Tambahan: Nyeri Kronis

Nyeri mendadak adalah respons alami dari sistem saraf yang membantu menunjukkan kemungkinan cedera. Sebagai contoh, sinyal nyeri menyebar dari daerah yang terluka melalui saraf dan sumsum tulang belakang ke otak. Nyeri umumnya tidak separah cedera yang disembuhkan, namun, nyeri kronis berbeda dari jenis nyeri rata-rata. Dengan rasa sakit kronis, tubuh manusia akan terus mengirimkan sinyal rasa sakit ke otak, terlepas dari apakah cedera telah sembuh. Nyeri kronis dapat berlangsung selama beberapa minggu hingga beberapa tahun. Nyeri kronis dapat sangat mempengaruhi mobilitas pasien dan dapat mengurangi fleksibilitas, kekuatan, dan daya tahan.

Zoom Saraf Plus untuk Penyakit Neurologis

Alex Jimenez menggunakan serangkaian tes untuk membantu mengevaluasi penyakit neurologis. Zoom Saraf^TM Plus adalah susunan autoantibodi neurologis yang menawarkan pengenalan antibodi-ke-antigen spesifik. Zoomer Saraf Vibrant^TM Plus dirancang untuk menilai reaktivitas individu terhadap 48 antigen neurologis dengan koneksi ke berbagai penyakit terkait neurologis. Zoomer Neural yang Hidup^TM Plus bertujuan untuk mengurangi kondisi neurologis dengan memberdayakan pasien dan dokter dengan sumber daya penting untuk deteksi risiko dini dan peningkatan fokus pada pencegahan primer yang dipersonalisasi.

Formula untuk Dukungan Metilasi

XYMOGEN Formula Profesional Eksklusif tersedia melalui profesional perawatan kesehatan berlisensi tertentu. Penjualan dan diskon formula XYMOGEN di internet sangat dilarang.

Dengan bangga, Dr. Alexander Jimenez membuat formula XYMOGEN hanya tersedia untuk pasien di bawah perawatan kami.

Silakan hubungi kantor kami agar kami dapat memberikan konsultasi dokter untuk akses segera.

Jika Anda seorang pasien Cedera Medis & Chiropractic Klinik, Anda dapat menanyakan tentang XYMOGEN dengan menelepon 915-850-0900.

Untuk kenyamanan Anda dan ulasan tentang XYMOGEN produk silakan tinjau tautan berikut. *XYMOGEN-Katalog-Unduh

* Semua kebijakan XYMOGEN di atas tetap berlaku.