Puasa Dan Kanker: Mekanisme Molekuler Dan Aplikasi Klinis

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino dan Valter D. Longo

Abstrak | Kerentanan sel kanker terhadap kekurangan nutrisi dan ketergantungannya pada metabolit spesifik menjadi ciri khas kanker. Diet puasa atau peniruan puasa (PMS) menyebabkan perubahan luas dalam faktor pertumbuhan dan tingkat metabolit, menghasilkan lingkungan yang dapat mengurangi kemampuan sel kanker untuk beradaptasi dan bertahan hidup dan dengan demikian meningkatkan efek terapi kanker. Selain itu, puasa atau PMK meningkatkan resistensi terhadap kemoterapi pada sel-sel kanker yang normal tetapi tidak dan mendorong regenerasi pada jaringan normal, yang dapat membantu mencegah efek samping pengobatan yang merugikan dan berpotensi mengancam jiwa. Sementara puasa sulit ditoleransi oleh pasien, penelitian pada hewan dan klinis menunjukkan bahwa siklus PMK rendah kalori layak dan secara keseluruhan aman. Beberapa uji klinis mengevaluasi efek puasa atau PMK pada efek samping yang muncul akibat pengobatan dan pada hasil kemanjuran sedang berlangsung. Kami mengusulkan bahwa kombinasi PMK dengan kemoterapi, imunoterapi atau perawatan lain merupakan strategi yang berpotensi menjanjikan untuk meningkatkan kemanjuran pengobatan, mencegah akuisisi resistansi dan mengurangi efek samping.

Faktor yang berhubungan dengan pola makan dan gaya hidup adalah penentu utama risiko terkena kanker, dengan kanker tertentu lebih tergantung pada kebiasaan makan daripada yang lain1�9 . Konsisten dengan gagasan ini, obesitas diperkirakan mencapai 14% hingga 20% dari semua kematian terkait kanker di Amerika Serikat7, yang mengarah pada pedoman nutrisi dan aktivitas fisik untuk mengurangi risiko terkena kanker6. Selain itu, mengingat kecenderungan sel kanker yang muncul, tetapi bukan dari jaringan normal, untuk tidak mematuhi sinyal anti-pertumbuhan (karena mutasi onkogenik)10 dan ketidakmampuan mereka untuk beradaptasi dengan baik pada kondisi puasa11,12, ada minat yang berkembang pada kemungkinan bahwa diet kalori terbatas tertentu juga bisa menjadi bagian integral dari pencegahan kanker dan, mungkin, pengobatan kanker sebagai sarana untuk meningkatkan kemanjuran dan tolerabilitas agen antikanker11-13.

Meskipun dalam dekade terakhir kami telah menyaksikan perubahan yang belum pernah terjadi sebelumnya dan kemajuan luar biasa dalam pengobatan kanker14,15, masih ada kebutuhan penting untuk pendekatan yang lebih efektif dan, mungkin, penyembuhan untuk tumor tetapi juga, dan yang sama pentingnya, untuk strategi mengurangi sisi. efek perawatan kanker15,16. Masalah efek samping yang muncul akibat pengobatan (TEAEs) adalah salah satu rintangan utama dalam onkologi medis15,16. Bahkan, banyak pasien dengan kanker mengalami efek samping akut dan / atau jangka panjang dari perawatan kanker, yang mungkin memerlukan perawatan di rumah sakit dan agresif (seperti antibiotik, faktor pertumbuhan hematopoietik dan transfusi darah) dan sangat mempengaruhi kualitas hidup mereka (misalnya, kemoterapi yang diinduksi neuropati perifer) 16. Dengan demikian, strategi mitigasi toksisitas yang efektif diperlukan dan diantisipasi memiliki dampak medis, sosial dan ekonomi yang besar15,16.

Puasa memaksa sel-sel yang sehat untuk memasuki divisi yang lambat dan mode yang sangat terlindungi yang melindunginya dari hinaan beracun yang berasal dari obat antikanker sambil menyadarkan berbagai jenis sel kanker pada terapi ini 11,12,17. Penemuan ini menyiratkan bahwa intervensi diet tunggal berpotensi dapat membantu mengatasi aspek terapi kanker yang berbeda dan sama pentingnya.

Dalam artikel Opini ini, kami membahas alasan biologis untuk menggunakan diet puasa atau peniruan puasa (PMK) untuk menumpulkan TEH tetapi juga untuk mencegah dan mengobati kanker. Kami juga mengilustrasikan peringatan dari pendekatan eksperimental ini 18,19 dan studi klinis yang diterbitkan dan sedang berlangsung di mana puasa atau PMK telah diterapkan pada pasien dengan kanker.

Respon Puasa Sistemik & Seluler

Berpuasa menyebabkan perubahan aktivitas banyak jalur metabolisme yang terkait dengan beralih ke mode yang mampu menghasilkan energi dan metabolit menggunakan sumber karbon yang dilepaskan terutama dari jaringan adiposa dan sebagian dari otot. Perubahan kadar hormon dan metabolit yang bersirkulasi diterjemahkan menjadi pengurangan pembelahan sel dan aktivitas metabolisme sel-sel normal dan akhirnya melindunginya dari insulti kemoterapi 11,12. Sel-sel kanker, dengan tidak mematuhi perintah anti-pertumbuhan yang ditentukan oleh kondisi kelaparan ini, dapat memiliki respon berlawanan dari sel-sel normal dan karenanya menjadi peka terhadap kemoterapi dan terapi kanker lainnya.

Respon Sistemik Terhadap Puasa

Respon terhadap puasa diatur sebagian oleh kadar glukosa, insulin, glukagon, hormon pertumbuhan (GH), IGF1, glukokortikoid dan adrenalin yang bersirkulasi. Selama fase pasca-penyerapan awal, yang biasanya berlangsung 6-24 jam, kadar insulin mulai turun, dan kadar glukagon meningkat, mendorong pemecahan simpanan glikogen hati (yang habis setelah kira-kira 24 jam) dan akibatnya pelepasan glukosa untuk energi.

Glukagon dan kadar insulin yang rendah juga merangsang pemecahan trigliserida (yang sebagian besar disimpan di jaringan adiposa) menjadi gliserol dan asam lemak bebas. Selama puasa, sebagian besar jaringan menggunakan asam lemak untuk energi, sedangkan otak bergantung pada glukosa dan badan keton yang diproduksi oleh hepatosit (badan keton dapat diproduksi dari asetil-KoA yang dihasilkan dari oksidasi asam lemak atau dari asam amino ketogenik). Pada fase ketogenik puasa, badan keton mencapai konsentrasi dalam kisaran milimolar, biasanya dimulai setelah 2 3 hari dari awal puasa. Bersama dengan gliserol yang diturunkan dari lemak dan asam amino, badan keton memicu glukoneogenesis, yang mempertahankan kadar glukosa pada konsentrasi sekitar 4mM (70mg per dl), yang sebagian besar digunakan oleh otak.

Glukokortikoid dan adrenalin juga berkontribusi untuk mengarahkan adaptasi metabolisme ke puasa, membantu menjaga kadar gula darah dan menstimulasi lipolisis 20,21. Khususnya, meskipun puasa setidaknya untuk sementara waktu dapat meningkatkan kadar GH (untuk meningkatkan glukoneogenesis dan lipolisis dan untuk mengurangi penyerapan glukosa perifer), puasa mengurangi kadar IGF1. Selain itu, di bawah kondisi puasa, aktivitas biologis IGF1 sebagian ditahan oleh peningkatan kadar protein pengikat faktor pertumbuhan seperti insulin 1 (IGFBP1), yang mengikat sirkulasi IGF1 dan mencegah interaksinya dengan reseptor permukaan sel yang sesuai 22.

Akhirnya, puasa menurunkan kadar leptin yang bersirkulasi, suatu hormon yang sebagian besar dibuat oleh adiposit yang menghambat rasa lapar, sambil meningkatkan kadar adiponektin, yang meningkatkan pemecahan asam lemak 23,24. Jadi, sebagai kesimpulan, ciri khas respons sistemik mamalia terhadap puasa adalah kadar glukosa dan insulin yang rendah, kadar glukagon dan keton yang tinggi, kadar IGF1 dan leptin yang rendah dan leptin serta kadar adiponektin yang tinggi.

Respon Seluler Terhadap Puasa

Respons sel sehat terhadap puasa secara evolusioner dilestarikan dan memberikan perlindungan sel, dan setidaknya pada organisme model, telah terbukti meningkatkan umur dan rentang kesehatan12,22,25-31. Kaskade pensinyalan IGF1 adalah jalur pensinyalan utama yang terlibat dalam memediasi efek puasa pada tingkat sel. Di bawah nutrisi normal, konsumsi protein dan peningkatan kadar asam amino meningkatkan kadar IGF1 dan merangsang aktivitas AKT dan mTOR, sehingga meningkatkan sintesis protein. Sebaliknya, selama puasa, tingkat IGF1 dan penurunan sinyal hilir, mengurangi penghambatan faktor transkripsi FOXO mamalia yang dimediasi AKT dan memungkinkan faktor transkripsi ini untuk mentransaktivasi gen, yang mengarah pada aktivasi enzim seperti hem oksigenase 1 (HO1), superoksida dismutase ( SOD) dan katalase dengan aktivitas antioksidan dan efek perlindungan32�34. Kadar glukosa yang tinggi merangsang pensinyalan protein kinase A (PKA), yang secara negatif mengatur sensor energi master AMP-activated protein kinase (AMPK)35, yang, pada gilirannya, mencegah ekspresi faktor transkripsi resistensi stres, protein respons pertumbuhan awal 1 (EGR1 ) (Msn2 dan/atau Msn4 dalam ragi)26,36.

Puasa dan pembatasan glukosa yang dihasilkan menghambat aktivitas PKA, meningkatkan aktivitas AMPK dan mengaktifkan EGR1 dan dengan demikian mencapai efek perlindungan sel, termasuk di miokardium22,25,26. Terakhir, puasa dan PMK (lihat di bawah untuk komposisinya) juga memiliki kemampuan untuk meningkatkan efek regeneratif (Kotak 1) melalui mekanisme molekuler, beberapa di antaranya telah terlibat dalam kanker, seperti peningkatan autofagi atau induksi aktivitas sirtuin22,37 49 .

Pendekatan Diet Pada PMK Kanker

Pendekatan diet berdasarkan puasa yang telah diteliti lebih luas dalam onkologi, baik praklinis maupun klinis, termasuk puasa air (pantang dari semua makanan dan minuman kecuali air) dan PMK11,12,17,25,26,50-60 (Tabel 1). Data klinis awal menunjukkan bahwa puasa setidaknya 48 jam mungkin diperlukan untuk mencapai efek yang bermakna secara klinis dalam onkologi, seperti mencegah kerusakan DNA akibat kemoterapi pada jaringan sehat dan membantu mempertahankan kualitas hidup pasien selama kemoterapi52,53,61.

Namun, sebagian besar pasien menolak atau mengalami kesulitan menyelesaikan puasa air, dan potensi risiko kekurangan kalori dan mikronutrien yang berkepanjangan yang terkait dengannya sulit untuk dibenarkan. PMK adalah pola makan yang dirancang secara medis dengan kalori yang sangat rendah (yaitu, biasanya antara 300 dan 1,100 kkal per hari), gula dan protein yang menciptakan kembali banyak efek puasa hanya air tetapi dengan kepatuhan pasien yang lebih baik dan risiko gizi yang lebih rendah22,61,62, 3. Selama PMK, pasien biasanya menerima air dalam jumlah yang tidak dibatasi, porsi kecil kaldu sayuran, sup, jus, batang kacang, dan teh herbal yang distandarisasi, serta suplemen zat gizi mikro. Dalam studi klinis dari 5 siklus bulanan PMK 1 hari pada subjek yang secara umum sehat, diet ditoleransi dengan baik dan mengurangi lemak tubuh dan total lemak tubuh, tekanan darah dan kadar IGF62. Dalam uji klinis onkologi sebelumnya dan yang sedang berlangsung, puasa atau PMK biasanya diberikan setiap 3-4 minggu, misalnya, dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi, dan durasinya berkisar antara 1 dan 5 hari52,53,58,61,63 68 . Yang penting, tidak ada kejadian merugikan yang serius (tingkat G3 atau lebih, menurut Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Buruk) yang dilaporkan dalam penelitian ini52,53,58,61.

Ketogenic Diet

Diet ketogenik (KDs) adalah rejimen diet yang memiliki kandungan kalori normal, tinggi lemak dan rendah karbohidrat69,70. Dalam KD klasik, rasio antara berat lemak dan berat gabungan karbohidrat dan protein adalah 4: 1. Sebagai catatan, PMK juga bersifat ketogenik karena memiliki kandungan lemak tinggi dan memiliki kemampuan untuk menyebabkan peningkatan substansial (? 0.5 ​​mmol per liter) pada kadar badan keton yang bersirkulasi. Pada manusia, KD juga dapat mengurangi tingkat IGF1 dan insulin (lebih dari 20% dari nilai dasar), meskipun efek ini dipengaruhi oleh tingkat dan jenis karbohidrat dan protein dalam makanan71. KD dapat menurunkan kadar glukosa darah, tetapi normalnya tetap dalam kisaran normal (yaitu> 4.4mmol per liter) 71.

Khususnya, KD mungkin efektif untuk mencegah peningkatan glukosa dan insulin yang biasanya terjadi sebagai respons terhadap inhibitor PI3K, yang diusulkan untuk membatasi kemanjurannya72. Secara tradisional, KD telah digunakan untuk mengobati epilepsi refrakter, terutama pada anak-anak69. Pada model tikus, KD menginduksi efek antikanker, terutama pada glioblastoma70,72-86. Studi klinis menunjukkan bahwa KD mungkin tidak memiliki aktivitas terapeutik yang substansial ketika digunakan sebagai agen tunggal pada pasien dengan kanker dan menyarankan bahwa manfaat potensial dari diet ini harus dicari dalam kombinasi dengan pendekatan lain, seperti kemoterapi, radioterapi, perawatan antiangiogenik, inhibitor PI3K dan FMDs72,73 ,XNUMX.

KD dilaporkan memiliki efek pelindung saraf di saraf perifer dan di hipokampus87,88. Namun, masih harus dipastikan apakah KD juga memiliki efek proregeneratif yang mirip dengan puasa atau FMD (Kotak 1) dan apakah KD juga dapat digunakan untuk melindungi mamalia hidup dari toksisitas kemoterapi. Khususnya, efek regeneratif puasa atau PMK tampaknya dimaksimalkan dengan peralihan dari mode respons-kelaparan, yang melibatkan pemecahan komponen seluler dan kematian banyak sel, dan periode pemberian makan ulang, di mana sel dan jaringan menjalani rekonstruksi 22. Karena KD tidak memaksa masuk ke mode kelaparan, jangan mempromosikan kerusakan besar dari komponen dan jaringan intraseluler dan tidak termasuk periode pemberian makan kembali, mereka tidak mungkin menyebabkan jenis regenerasi terkoordinasi yang diamati selama pemberian kembali PMK.

Pembatasan Kalori

Sementara pembatasan kalori kronis (CR) dan diet yang kekurangan asam amino spesifik sangat berbeda dari puasa berkala, mereka berbagi dengan puasa dan PMK pembatasan yang kurang lebih selektif dalam nutrisi, dan mereka memiliki efek antikanker81,89-112. CR biasanya melibatkan pengurangan 20-30% kronis dalam asupan energi dari asupan kalori standar yang memungkinkan seseorang untuk mempertahankan berat badan normal113,114. Ini sangat efektif dalam mengurangi faktor risiko kardiovaskular dan kejadian kanker pada organisme model, termasuk primata108,109,114.

Namun CR dapat menyebabkan efek samping, seperti perubahan penampilan fisik, peningkatan sensitivitas terhadap dingin, berkurangnya kekuatan, ketidakteraturan menstruasi, kemandulan, kehilangan libido, osteoporosis, penyembuhan luka yang lebih lambat, obsesi makanan, mudah tersinggung, dan depresi. Pada pasien dengan kanker, ada kekhawatiran substansial bahwa hal itu dapat memperburuk malnutrisi dan akan menyebabkan hilangnya massa tubuh tanpa lemak secara berlebihan18,113-116. CR mengurangi kadar glukosa darah puasa, meskipun tetap dalam kisaran normal114. Pada manusia, CR kronis tidak mempengaruhi tingkat IGF1 kecuali pembatasan protein sedang juga diterapkan117.

Studi menunjukkan bahwa dengan mengurangi pensinyalan mTORC1 dalam sel Paneth, CR menambah fungsi sel punca mereka dan juga melindungi cadangan sel punca usus dari kerusakan DNA 118,119, tetapi tidak diketahui apakah efek pro-regeneratif pada organ lain juga ditimbulkan oleh CR. Dengan demikian, data yang tersedia menunjukkan bahwa puasa dan PMK menciptakan profil metabolik, regeneratif dan pelindung yang berbeda dan mungkin lebih kuat daripada yang ditimbulkan oleh KD atau CR.

Terapi Puasa & PMK: Efek pada kadar hormon dan metabolit

Banyak perubahan kadar hormon dan metabolit yang bersirkulasi yang biasanya diamati sebagai respons terhadap puasa memiliki kemampuan untuk mengerahkan efek antitumor (yaitu, penurunan kadar glukosa, IGF1, insulin dan leptin dan peningkatan kadar adiponektin) 23,120,121 dan / atau untuk memberikan perlindungan jaringan sehat dari efek samping (yaitu, penurunan kadar IGF1 dan glukosa). Karena badan keton dapat menghambat histone deacetylases (HDACs), peningkatan badan keton yang dipicu puasa dapat membantu memperlambat pertumbuhan tumor dan mendorong diferensiasi melalui mekanisme epigenetik 122.

Namun, keton tubuh asetoasetat telah terbukti mempercepat, bukannya mengurangi, pertumbuhan tumor tertentu, seperti melanoma dengan BRAF123 yang bermutasi. Perubahan tersebut yang merupakan bukti terkuat untuk peran dalam efek menguntungkan puasa dan PMK terhadap kanker adalah penurunan kadar IGF1 dan glukosa. Pada tingkat molekuler, puasa atau PMK mengurangi kaskade pensinyalan intraseluler termasuk pensinyalan IGF1R AKT mTOR S6K dan cAMP PKA, meningkatkan autofagi, membantu sel-sel normal menahan stres dan meningkatkan kekebalan antikanker25,29,56,124

Diferensial Stres Resistance: Meningkatkan Tolerabilitas Kemoterapi

Beberapa ortolog onkogen ragi, seperti Ras dan Sch9 (ortolog fungsional S6K mamalia), mampu mengurangi resistensi stres pada organisme model 27,28. Selain itu, mutasi yang mengaktifkan IGF1R, RAS, PI3KCA atau AKT, atau yang menonaktifkan PTEN, hadir di sebagian besar kanker manusia 10. Bersama-sama, ini mengarah pada hipotesis bahwa kelaparan akan menyebabkan efek yang berlawanan pada kanker dibandingkan sel normal dalam hal kemampuan mereka untuk menahan stresor sel, termasuk kemoterapi. Dengan kata lain, kelaparan dapat menyebabkan resistensi stres diferensial (DSR) antara sel normal dan sel kanker.

Menurut hipotesis DSR, sel normal merespons kelaparan dengan meregulasi proliferasi terkait dan ribosom biogenesis dan / atau gen perakitan, yang memaksa sel untuk memasuki mode pemeliharaan diri dan melindunginya dari kerusakan yang disebabkan oleh kemoterapi, radioterapi, dan agen beracun lainnya. Sebaliknya, dalam sel kanker, mode perawatan diri ini dicegah melalui perubahan onkogenik, yang menyebabkan penghambatan konstitutif jalur respons stres12 (Gbr. 1). Konsisten dengan model DSR, kelaparan jangka pendek atau penghapusan homolog proto-onkogen (yaitu, Sch9 atau keduanya Sch9 dan Ras2) meningkatkan perlindungan Saccharomyces cerevisiae terhadap stres oksidatif atau obat kemoterapi hingga 100 kali lipat dibandingkan dengan ragi sel mengekspresikan Ras2val19 homolog onkogen aktif secara konstitutif.

Hasil yang sama diperoleh pada sel mamalia: paparan terhadap glia sel tikus primer yang dilindungi media rendah glukosa terhadap toksisitas dari hidrogen peroksida atau siklofosfamid (kemoterapi prooxidant) tetapi tidak melindungi garis sel kanker tikus, tikus dan glioma manusia dan neuroblastoma. Konsisten dengan pengamatan ini, puasa 2-hari secara efektif meningkatkan kelangsungan hidup tikus yang diobati dengan etoposide dosis tinggi dibandingkan dengan tikus yang tidak berpuasa dan meningkatkan kelangsungan hidup tikus yang menggunakan neuroblastoma allograftbearing dibandingkan dengan mice12 yang tidak berpuasa tumor.

Studi selanjutnya menemukan bahwa berkurangnya sinyal IGF1 sebagai respons terhadap puasa melindungi glia dan neuron primer, tetapi tidak melindungi sel glioma dan neuroblastoma, dari siklofosfamid dan dari senyawa pro-oksidatif serta melindungi fibroblas embrio tikus dari doxorubicin29. Tikus defisiensi IGF1 hati (LID), hewan transgenik dengan penghapusan gen Igf1 hati bersyarat yang menunjukkan penurunan 70-80% dalam tingkat IGF1 yang bersirkulasi (tingkat yang serupa dengan yang dicapai dengan puasa 72 jam pada tikus) 29,125, dilindungi dari tiga dari empat obat kemoterapi diuji, termasuk doksorubisin.

Studi histologi menunjukkan tanda-tanda miopati jantung yang diinduksi doxorubicin hanya pada tikus kontrol yang diobati dengan doxorubicin tetapi tidak pada tikus LID. Dalam percobaan dengan hewan pembawa melanoma yang diobati dengan doksorubisin, tidak ada perbedaan dalam hal perkembangan penyakit antara tikus kontrol dan tikus LID yang diamati, menunjukkan bahwa sel kanker tidak dilindungi dari kemoterapi dengan penurunan kadar IGF1. Namun, tikus LID pembawa tumor menunjukkan keunggulan kelangsungan hidup yang luar biasa dibandingkan dengan hewan kontrol karena kemampuannya untuk menahan toksisitas doxorubicin29. Dengan demikian, secara keseluruhan, hasil ini menegaskan bahwa penurunan regulasi IGF1 adalah mekanisme kunci di mana puasa meningkatkan tolerabilitas kemoterapi.

Baik penghambat deksametason maupun mTOR banyak digunakan dalam pengobatan kanker, baik karena kemanjurannya sebagai antiemetik dan anti-alergi (yaitu, kortikosteroid) atau karena sifat antitumornya (yaitu, kortikosteroid dan penghambat mTOR). Namun, salah satu efek samping utama dan sering membatasi dosis adalah hiperglikemia. Konsisten dengan gagasan bahwa peningkatan sinyal glukosa�cAMP� PKA mengurangi resistensi terhadap toksisitas obat kemoterapi12,26,126, baik deksametason dan rapamycin meningkatkan toksisitas doksorubisin pada kardiomiosit tikus dan tikus26. Menariknya adalah mungkin untuk membalikkan toksisitas tersebut dengan mengurangi kadar glukosa yang bersirkulasi baik melalui puasa atau suntikan insulin26.

Intervensi ini mengurangi aktivitas PKA sambil meningkatkan aktivitas AMPK dan dengan demikian mengaktifkan EGR1, menunjukkan bahwa pensinyalan cAMP PKA menengahi DSR yang diinduksi puasa melalui EGR1 (ref. 26). EGR1 juga mempromosikan ekspresi peptida kardioprotektif, seperti atrial natriuretic peptide (ANP) dan B-type natriuretic peptide (BNP) di jaringan jantung, yang berkontribusi pada resistensi terhadap doxorubicin. Selain itu, puasa dan / atau PMK dapat melindungi tikus dari kardiomiopati yang diinduksi doxorubicin dengan meningkatkan autophagy, yang dapat meningkatkan kesehatan sel dengan mengurangi produksi spesies oksigen reaktif (ROS) melalui penghapusan mitokondria yang tidak berfungsi dan dengan menghilangkan agregat beracun.

Selain mengurangi toksisitas yang diinduksi kemoterapi dalam sel dan meningkatkan kelangsungan hidup tikus yang diobati dengan kemoterapi, siklus puasa menginduksi regenerasi sumsum tulang dan mencegah imunosupresi yang disebabkan oleh siklofosfamid dengan cara yang berhubungan dengan PKA dan IGF1. Dengan demikian, hasil praklinis yang meyakinkan menunjukkan potensi puasa dan PMK untuk meningkatkan tolerabilitas kemoterapi dan untuk menghindari efek samping yang besar. Karena data klinis awal memberikan dukungan lebih lanjut terhadap potensi ini, studi praklinis ini membangun dasar pemikiran yang kuat untuk mengevaluasi PMK dalam uji klinis acak dengan TEAEs sebagai titik akhir primer.

Sensitisasi Stres Diferensial: Meningkatkan Kematian Sel Kanker

Jika digunakan sendiri, sebagian besar intervensi diet, termasuk puasa dan PMK, memiliki efek terbatas terhadap perkembangan kanker. Menurut hipotesis sensitisasi stres diferensial (DSS), kombinasi puasa atau PMK dengan pengobatan kedua jauh lebih menjanjikan 11,12. Hipotesis ini meramalkan bahwa, sementara sel-sel kanker mampu beradaptasi dengan oksigen dan konsentrasi nutrisi yang terbatas, banyak jenis sel kanker tidak mampu melakukan perubahan yang memungkinkan kelangsungan hidup di lingkungan yang kekurangan nutrisi dan beracun yang dihasilkan oleh kombinasi puasa dan kemoterapi , sebagai contoh. Eksperimen awal pada kanker payudara, sel melanoma dan glioma menemukan peningkatan paradoks dalam ekspresi gen yang berhubungan dengan proliferasi atau biogenesis ribosom dan gen perakitan dalam menanggapi puasa 11,12. Perubahan tersebut disertai dengan aktivasi AKT dan S6K yang tidak terduga, kecenderungan untuk menghasilkan kerusakan ROS dan DNA dan kepekaan terhadap obat yang merusak DNA (melalui DSS) 11.

Kami menganggap respons sel kanker yang tidak tepat terhadap kondisi yang berubah termasuk penurunan kadar IGF1 dan glukosa yang disebabkan oleh puasa atau PMK sebagai mekanisme kunci yang mendasari sifat antitumor dari intervensi diet ini dan potensi kegunaannya untuk memisahkan efek perawatan antikanker pada sel normal versus sel ganas11,12 (Gbr. 1). Sejalan dengan hipotesis DSS, siklus periodik puasa atau PMK cukup untuk memperlambat pertumbuhan banyak jenis sel tumor, mulai dari garis sel tumor padat hingga sel leukemia limfoid, pada tikus dan, yang paling penting, untuk membuat sel kanker peka. terhadap kemoterapi, radioterapi dan tirosin kinase inhibitor (TKI)11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128.

Dengan mengurangi ketersediaan glukosa dan meningkatkan asam lemak? -Oksidasi, puasa atau PMK juga dapat mendorong peralihan dari glikolisis aerobik (efek Warburg) ke fosforilasi oksidatif mitokondria dalam sel kanker, yang diperlukan untuk mempertahankan pertumbuhan sel kanker di lingkungan yang paling miskin nutrisi50 (Gambar 2). Peralihan ini mengarah pada peningkatan produksi ROS11 sebagai akibat dari aktivitas pernapasan mitokondria yang meningkat dan mungkin juga melibatkan penurunan potensi redoks seluler karena penurunan sintesis glutathione dari glikolisis dan jalur pentosa fosfat50. Efek gabungan dari augmentasi ROS dan pengurangan perlindungan antioksidan meningkatkan stres oksidatif dalam sel kanker dan memperkuat aktivitas kemoterapi. Khususnya, karena aktivitas glikolitik tinggi yang ditunjukkan oleh produksi laktat tinggi merupakan prediksi agresivitas dan kecenderungan metastasis pada beberapa jenis kanker129, efek anti-Warburg dari puasa atau PMK berpotensi menjadi sangat efektif melawan kanker agresif dan metastasis.

Terlepas dari perubahan metabolisme, puasa atau PMK menimbulkan perubahan lain yang dapat meningkatkan DSS dalam sel kanker pankreas. Puasa meningkatkan tingkat ekspresi transporter nukleosida ekuilibratif 1 (ENT1), pengangkut gemcitabine melintasi membran plasma, yang mengarah ke peningkatan aktivitas obat ini128. Dalam sel kanker payudara, puasa menyebabkan modifikasi REV2 yang dimediasi SUMO3 dan / atau SUMO1, DNA polimerase dan protein pengikat p53. Modifikasi ini mengurangi kemampuan REV127 untuk menghambat p1, yang menyebabkan peningkatan transkripsi gen pro-apoptosis yang dimediasi p53 dan, pada akhirnya, menyebabkan kematian sel kanker (Gbr. 53). Puasa juga meningkatkan kemampuan TKI yang biasa diberikan untuk menghentikan pertumbuhan sel kanker dan / atau kematian dengan memperkuat penghambatan pensinyalan MAPK dan, dengan demikian, memblokir ekspresi gen yang bergantung pada faktor transkripsi E2F tetapi juga dengan mengurangi pengambilan glukosa2.

Akhirnya, puasa dapat meningkatkan reseptor leptin dan sinyal hilirnya melalui protein PR / SET domain 1 (PRDM1) dan dengan demikian menghambat inisiasi dan membalikkan perkembangan sel B dan sel T leukemia limfoblastik akut (ALL), tetapi tidak dari myeloid akut. leukemia (AML) 55. Menariknya, sebuah studi independen menunjukkan bahwa prekursor sel B menunjukkan keadaan restriksi kronis dalam glukosa dan pasokan energi yang dipaksakan oleh faktor transkripsi PAX5 dan IKZF1 (ref. 130). Mutasi pada gen yang mengkode kedua protein ini, yang terdapat pada lebih dari 80% kasus sel pra-B ALL, terbukti meningkatkan pengambilan glukosa dan kadar ATP. Namun, pembentukan kembali PAX5 dan IKZF1 dalam sel praB-ALL menyebabkan krisis energi dan kematian sel. Secara bersama-sama dengan penelitian sebelumnya, penelitian ini menunjukkan bahwa ALL mungkin sensitif terhadap nutrisi dan pembatasan energi yang disebabkan oleh puasa, mungkin merupakan kandidat klinis yang baik untuk menguji efektivitas puasa atau FMD.

Khususnya, kemungkinan banyak jenis sel kanker, termasuk AML29, dapat memperoleh resistensi dengan menghindari perubahan metabolisme yang disebabkan oleh puasa atau PMK, kemungkinan yang semakin meningkat oleh heterogenitas metabolik yang menjadi ciri banyak kanker129. Dengan demikian, tujuan utama dalam waktu dekat adalah untuk mengidentifikasi jenis kanker yang paling rentan terhadap rejimen diet ini melalui biomarker. Di sisi lain, bila dikombinasikan dengan terapi standar, puasa atau PMK jarang menghasilkan perolehan resistensi pada model tikus kanker, dan resistensi terhadap puasa yang dikombinasikan dengan kemoterapi juga jarang ditemukan dalam penelitian in vitro, yang menggarisbawahi pentingnya mengidentifikasi terapi itu, bila dikombinasikan dengan FMD, menghasilkan efek toksik yang kuat terhadap sel kanker dengan toksisitas minimal terhadap sel dan jaringan normal11,17,50,55 57,59,124.

Peningkatan Imunitas Antitumour dengan Berpuasa atau PMK

Data terbaru menunjukkan bahwa puasa atau PMK itu sendiri, dan pada tingkat yang lebih besar bila dikombinasikan dengan kemoterapi, memicu perluasan progenitor limfoid dan meningkatkan serangan imun tumor melalui mekanisme yang berbeda25,56,60,124. FMD mengurangi ekspresi HO1, protein yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan oksidatif dan apoptosis, dalam sel kanker in vivo tetapi meningkatkan regulasi ekspresi HO1 dalam sel normal124,131. Penurunan regulasi HO1 dalam sel kanker memediasi kemosensitisasi yang diinduksi FMD dengan meningkatkan sitotoksisitas yang bergantung pada limfosit yang menginfiltrasi tumor CD8 +, yang dapat difasilitasi oleh regulasi ke bawah dari sel T regulator124 (Gbr. 2). Studi lain, yang mengkonfirmasi kemampuan puasa atau PMK dan CR meniru untuk meningkatkan pengawasan imun antikanker, menyiratkan bahwa efek antikanker dari puasa atau PMK mungkin berlaku untuk kanker yang kompeten autofagi, tetapi tidak defisiensi autofagi, kanker56. Akhirnya, sebuah studi baru-baru ini tentang puasa alternatif selama 2 minggu pada model kanker usus besar tikus menunjukkan bahwa, dengan mengaktifkan autofagi dalam sel kanker, puasa menurunkan ekspresi CD73 dan akibatnya menurunkan produksi adenosin imunosupresif oleh sel kanker60. Akhirnya, penurunan regulasi CD73 melalui puasa terbukti mencegah pergeseran makrofag ke fenotipe imunosupresif M2 (Gbr. 2). Berdasarkan studi ini, sangat menarik untuk berspekulasi bahwa FMD bisa sangat berguna daripada atau dikombinasikan dengan penghambat checkpoint imun132, vaksin kanker atau obat lain yang memicu imunitas antitumor, termasuk beberapa kemoterapi konvensional133.

Diet Antikanker dalam Model Tikus

Secara keseluruhan, hasil studi praklinis puasa atau PMK pada model kanker hewan, termasuk model kanker metastasis (Tabel 2), menunjukkan bahwa puasa berkala atau PMK mencapai efek antikanker pleiotropik dan mempotensiasi aktivitas kemoterapi dan TKI sambil memberikan efek perlindungan dan regeneratif. di berbagai organ 22,25. Untuk mencapai efek yang sama tanpa puasa dan / atau PMK akan membutuhkan identifikasi terlebih dahulu dan kemudian penggunaan beberapa obat yang efektif, mahal dan sering kali beracun dan mungkin tanpa keuntungan mendorong perlindungan sel yang sehat. Patut dicatat bahwa dalam setidaknya dua penelitian, puasa yang dikombinasikan dengan kemoterapi terbukti menjadi satu-satunya intervensi yang mampu mencapai regresi tumor lengkap atau kelangsungan hidup jangka panjang pada sebagian kecil hewan yang diobati11,59

KD kronis juga menunjukkan efek penundaan pertumbuhan tumor bila digunakan sebagai monoterapi, terutama pada model tikus kanker otak77,78,80-82,84,134. Glioma pada tikus yang dipertahankan pada KD kronis telah mengurangi ekspresi penanda hipoksia karbonat anhidrase 9 dan faktor yang dapat diinduksi hipoksia 1?, penurunan aktivasi faktor-?B nuklir dan penurunan ekspresi penanda vaskular (yaitu, reseptor faktor pertumbuhan endotel vaskular 2, matriks metaloproteinase 2 dan vimentin)86. Dalam model glioma tikus intrakranial, tikus yang diberi makan KD menunjukkan peningkatan respon imun bawaan dan adaptif tumor-reaktif yang terutama dimediasi oleh sel T CD8+79. KDs terbukti meningkatkan aktivitas carboplatin, siklofosfamid dan radioterapi pada glioma, kanker paru-paru dan model tikus neuroblastoma73-75,135. Selain itu, penelitian terbaru menunjukkan bahwa KD bisa sangat berguna dalam kombinasi dengan inhibitor PI3K72. Dengan memblokir sinyal insulin, agen ini mempromosikan pemecahan glikogen di hati dan mencegah pengambilan glukosa di otot rangka, yang menyebabkan hiperglikemia sementara dan pelepasan insulin kompensasi dari pankreas (fenomena yang dikenal sebagai 'umpan balik insulin'). Pada gilirannya, peningkatan kadar insulin ini, yang dapat diperpanjang, terutama pada pasien dengan resistensi insulin, mengaktifkan kembali pensinyalan PI3K�mTOR pada tumor, sehingga sangat membatasi manfaat inhibitor PI3K. KD terbukti sangat efektif dalam mencegah umpan balik insulin sebagai respons terhadap obat ini dan sangat meningkatkan aktivitas antikankernya pada tikus. Akhirnya, menurut sebuah penelitian dalam model cachexia yang diinduksi tumor murine (tumor MAC16), KD dapat membantu mencegah hilangnya massa tubuh lemak dan non-lemak pada pasien dengan kanker85.

CR mengurangi tumorigenesis pada model kanker tikus genetik, model tikus dengan tumorigenesis spontan dan model tikus kanker yang diinduksi karsinogen, serta pada monyet91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. Sebaliknya, sebuah penelitian menemukan bahwa CR dari usia paruh baya sebenarnya meningkatkan insiden neoplasma sel plasma pada tikus C57Bl/6. Namun, dalam studi yang sama, CR juga memperpanjang umur maksimum sekitar 139%, dan peningkatan insiden kanker yang diamati dikaitkan dengan peningkatan umur panjang tikus yang menjalani CR, usia di mana tikus pembawa tumor yang menjalani CR meninggal dan persentase tikus pembawa tumor yang menjalani CR yang mati. Dengan demikian, penulis menyimpulkan bahwa CR mungkin menghambat promosi dan/atau perkembangan kanker limfoid yang ada. Sebuah meta-analisis yang membandingkan CR kronis dengan CR intermiten dalam hal kemampuannya untuk mencegah kanker pada hewan pengerat menyimpulkan bahwa CR intermiten lebih efektif pada model tikus rekayasa genetika, tetapi kurang efektif pada model tikus yang diinduksi secara kimia15. CR terbukti memperlambat pertumbuhan tumor dan/atau memperpanjang kelangsungan hidup tikus dalam berbagai model tikus kanker, termasuk kanker ovarium dan pankreas90 dan neuroblastoma140,94.

Yang penting, CR meningkatkan aktivitas pengobatan antikanker pada beberapa model kanker, termasuk aktivitas antibodi antiIGF1R (ganitumab) terhadap kanker prostat141, cyclophosphamide terhadap neuroblastoma cells135 dan penghambatan autophagy dalam xenografts dari sel-sel HRAS-G12transformasi ginjal. Namun, CR atau KD dalam kombinasi dengan terapi antikanker tampaknya kurang efektif daripada puasa. Sebuah penelitian pada tikus menemukan bahwa, berbeda dengan puasa saja, CR saja tidak mampu mengurangi pertumbuhan glioma tikus GL100 yang tumbuh secara subkutan dan, sekali lagi, berbeda dengan puasa jangka pendek, CR tidak meningkatkan aktivitas cisplatin terhadap payudara 26T4 subkutan tumours1. Dalam studi yang sama, puasa juga terbukti jauh lebih efektif daripada CR dan KD dalam meningkatkan tolerabilitas doxorubicin51. Meskipun puasa atau FMD, CR dan KD kemungkinan bertindak dan memodulasi jalur pensinyalan yang tumpang tindih, puasa atau FMD mungkin memengaruhi mekanisme semacam itu dengan cara yang lebih drastis selama fase akut yang intens dengan durasi maksimum beberapa hari.

Fase refeeding kemudian dapat mendukung pemulihan homeostasis seluruh organisme tetapi juga mengaktifkan dan memperkuat mekanisme yang dapat mempromosikan pengakuan dan pengangkatan tumor dan regenerasi sel-sel sehat. CR dan KD adalah intervensi kronis yang hanya mampu menekan jalur pengindraan hara secara moderat, mungkin tanpa mencapai ambang batas tertentu yang diperlukan untuk meningkatkan efek obat antikanker, sambil memaksakan beban utama dan seringkali penurunan berat badan progresif. CR dan KD sebagai rejimen diet kronis pada pasien dengan kanker sulit untuk diterapkan dan kemungkinan menanggung risiko kesehatan. CR kemungkinan akan menyebabkan hilangnya massa tubuh tanpa lemak dan pengurangan hormon steroid dan kemungkinan fungsi kekebalan 142. KD kronis juga dikaitkan dengan efek samping yang serupa walaupun kurang parah 143. Dengan demikian, siklus puasa dan PMK berkala yang berlangsung kurang dari 5 hari yang diterapkan bersama dengan terapi standar memiliki potensi tinggi untuk meningkatkan pengobatan kanker sambil mengurangi efek sampingnya. Khususnya, akan penting untuk mempelajari efek kombinasi PMK berkala, KD kronis dan terapi standar, terutama untuk pengobatan kanker agresif seperti glioma.

Puasa dan PMK dalam Pencegahan Kanker

Studi epidemiologis dan studi pada hewan, termasuk monyet 108,109,144, dan manusia mendukung pendapat bahwa CR kronis dan puasa berkala dan / atau PMK dapat memiliki efek pencegahan kanker pada manusia. Namun demikian, CR hampir tidak dapat diimplementasikan pada populasi umum karena masalah kepatuhan dan kemungkinan efek samping 115. Dengan demikian, sementara rekomendasi berdasarkan bukti makanan untuk memilih (atau untuk menghindari) serta rekomendasi gaya hidup untuk mengurangi risiko kanker telah ditetapkan 6,8,9,15, tujuannya sekarang adalah untuk mengidentifikasi dan, mungkin, menstandarisasi dengan baik, rejimen diet periodik yang ditoleransi dengan baik dengan rendah atau tidak efek samping dan mengevaluasi kemanjuran pencegahan kanker mereka dalam studi klinis.

Seperti dibahas sebelumnya, siklus PMK menyebabkan downregulasi IGF1 dan glukosa dan upregulasi IGFBP1 dan badan keton, yang merupakan perubahan yang mirip dengan yang disebabkan oleh puasa itu sendiri dan merupakan biomarker dari respons puasa 22. Ketika C57Bl / 6 tikus (yang secara spontan mengembangkan tumor, terutama limfoma, seiring bertambahnya usia) diberi makan PMK selama 4 hari dua kali sebulan dimulai pada usia pertengahan dan diet ad libitum pada periode antara siklus PMK, kejadian neoplasma terjadi. berkurang dari sekitar 70% pada tikus pada diet kontrol menjadi sekitar 40% pada tikus dalam kelompok FMD (keseluruhan pengurangan 43%) 22. Selain itu, FMD menunda lebih dari 3 bulan terjadinya kematian terkait neoplasma, dan jumlah hewan dengan beberapa lesi abnormal lebih dari tiga kali lipat lebih tinggi pada kelompok kontrol daripada pada tikus FMD, menunjukkan bahwa banyak tumor pada tikus FMD adalah kurang agresif atau jinak.

Sebuah studi sebelumnya tentang puasa alternatif, yang dilakukan pada tikus paruh baya selama total 4 bulan, juga menemukan bahwa puasa mengurangi kejadian limfoma, membawanya dari 33% (untuk tikus kontrol) ke 0% (pada puasa hewan) 145, meskipun karena durasi penelitian yang singkat, tidak diketahui apakah rejimen puasa ini mencegah atau hanya menunda onset tumor. Lebih jauh, puasa dua hari memaksakan 15 hari per bulan dari puasa hanya air saja, sedangkan dalam percobaan PMK yang dijelaskan di atas tikus diberi diet yang menyediakan makanan dalam jumlah terbatas hanya 8 hari per bulan. Pada manusia, siklus 3 FMD-hari 5 sebulan sekali terbukti mengurangi obesitas perut dan penanda peradangan serta IGF1 dan kadar glukosa pada subjek dengan peningkatan kadar penanda ini 62, yang menunjukkan bahwa penggunaan berkala suatu PMK berpotensi memiliki efek pencegahan untuk kanker terkait obesitas atau terkait peradangan, tetapi juga lainnya, pada manusia, seperti yang telah ditunjukkan untuk mice22.

Oleh karena itu, hasil yang menjanjikan dari studi praklinis yang dikombinasikan dengan data klinis tentang efek FMD pada faktor risiko untuk penyakit terkait penuaan, termasuk kanker 62, memberikan dukungan untuk studi acak di masa depan tentang PMK sebagai alat yang mungkin efektif untuk mencegah kanker, juga sebagai kondisi kronis terkait penuaan lainnya, pada manusia.

Penerapan Klinis dalam Onkologi

Empat studi kelayakan puasa dan PMK pada pasien yang menjalani kemoterapi telah dipublikasikan pada hari ini 52,53,58,61. Dalam serangkaian kasus pasien 10 yang didiagnosis dengan berbagai jenis kanker, termasuk kanker payudara, prostat, ovarium, rahim, paru-paru dan esofagus, yang secara sukarela berpuasa hingga 140 jam sebelum dan / atau hingga 56jam setelah kemoterapi, tidak ada efek samping utama yang disebabkan dengan berpuasa sendiri selain kelaparan dan sakit kepala ringan dilaporkan 58. Pasien-pasien (enam) yang menjalani kemoterapi dengan dan tanpa puasa melaporkan penurunan yang signifikan dalam kelelahan, kelemahan dan efek samping gastrointestinal saat puasa. Selain itu, pada pasien di mana perkembangan kanker dapat dinilai, puasa tidak mencegah penurunan volume tumor yang diinduksi kemoterapi atau pada penanda tumor. Dalam penelitian lain, wanita 13 dengan HER2 (juga dikenal sebagai ERBB2) negatif, kanker payudara stadium II / III yang menerima taxotere neo-adjuvant, kemoterapi adriamycin dan cyclophosphamide (TAC) secara acak dengan puasa (hanya air) 24jam sebelum dan setelah memulai kemoterapi atau untuk gizi sesuai dengan pedoman standar52.

Puasa jangka pendek dapat ditoleransi dengan baik dan mengurangi penurunan rata-rata jumlah eritrosit dan trombosit 7 hari setelah kemoterapi. Menariknya, dalam penelitian ini, kadar? -H2AX (penanda kerusakan DNA) meningkat 30 menit setelah kemoterapi pada leukosit dari pasien yang tidak berpuasa tetapi tidak pada pasien yang berpuasa. Dalam peningkatan dosis puasa pada pasien yang menjalani kemoterapi berbasis platinum, 20 pasien (yang terutama dirawat untuk kanker urothelial, ovarium atau payudara) diacak untuk berpuasa selama 24, 48 atau 72 jam (dibagi sebagai 48 jam sebelum kemoterapi dan 24 jam setelah kemoterapi. ) 53. Kriteria kelayakan (didefinisikan sebagai tiga atau lebih dari enam subjek dalam setiap kelompok yang mengonsumsi -200kkal per hari selama periode puasa tanpa kelebihan toksisitas) terpenuhi. Toksisitas terkait puasa selalu tingkat 2 atau lebih rendah, yang paling umum adalah kelelahan, sakit kepala, dan pusing. Seperti dalam penelitian sebelumnya, kerusakan DNA yang berkurang (seperti yang dideteksi dengan uji komet) pada leukosit dari subjek yang berpuasa setidaknya selama 48 jam (dibandingkan dengan subjek yang berpuasa hanya 24 jam) juga dapat dideteksi dalam uji coba kecil ini. Selain itu, tren yang tidak signifikan menuju neutropenia tingkat 3 atau tingkat 4 yang lebih rendah pada pasien yang berpuasa selama 48 dan 72 jam dibandingkan mereka yang berpuasa hanya selama 24 jam juga didokumentasikan.

Baru-baru ini, uji klinis silang acak dilakukan untuk menilai efek FMD pada kualitas hidup dan efek samping kemoterapi pada total 34 pasien dengan kanker payudara atau ovarium61. PMK terdiri dari asupan kalori harian <400 kkal, terutama dengan jus dan kaldu, dimulai 36-48 jam sebelum dimulainya kemoterapi dan berlangsung hingga 24 jam setelah kemoterapi berakhir. Dalam penelitian ini, PMK mencegah pengurangan kualitas hidup yang diinduksi kemoterapi dan juga mengurangi kelelahan. Sekali lagi, tidak ada efek samping serius dari PMK yang dilaporkan. Beberapa uji klinis PMK lainnya dalam kombinasi dengan kemoterapi atau dengan jenis perawatan aktif lainnya saat ini sedang berlangsung di rumah sakit AS dan Eropa, terutama pada pasien yang didiagnosis dengan kanker payudara atau prostat63,65-68. Ini adalah studi klinis satu tangan untuk menilai keamanan dan kelayakan PMK atau studi klinis acak yang berfokus pada efek PMK pada toksisitas kemoterapi atau pada kualitas hidup pasien selama kemoterapi itu sendiri. Secara keseluruhan, penelitian ini sekarang telah mendaftarkan lebih dari 300 pasien, dan hasil pertama mereka diharapkan akan tersedia pada tahun 2019.

Tantangan di Klinik

Studi tentang puasa periodik atau PMK dalam onkologi bukannya tanpa kekhawatiran, terutama dalam kaitannya dengan kemungkinan bahwa jenis rejimen diet ini dapat memicu malnutrisi, sarkopenia, dan cachexia pada pasien yang memiliki kecenderungan atau lemah (misalnya, pasien yang mengembangkan anoreksia sebagai akibat kemoterapi)18,19. Namun, tidak ada kasus penurunan berat badan yang parah (di atas tingkat 3) atau malnutrisi yang dilaporkan dalam studi klinis puasa dalam kombinasi dengan kemoterapi yang diterbitkan sampai sekarang, dan pasien yang mengalami penurunan berat badan selama puasa biasanya memulihkan berat badan mereka sebelum puasa. siklus berikutnya tanpa bahaya yang terdeteksi. Namun demikian, kami merekomendasikan bahwa anoreksia berkala dan penilaian status gizi menggunakan pendekatan standar emas18,19,146-150 harus menjadi bagian integral dari studi ini dan bahwa setiap gangguan nutrisi berikutnya pada pasien yang menjalani puasa dan/atau PMK dengan cepat dikoreksi.

Kesimpulan

Puasa berkala atau PMK secara konsisten menunjukkan efek antikanker yang kuat pada model kanker tikus termasuk kemampuan untuk mempotensiasi kemoradioterapi dan TKI serta memicu imunitas antikanker. Siklus PMK lebih mungkin dilakukan daripada program diet kronis karena memungkinkan pasien untuk mengkonsumsi makanan secara teratur selama PMK, mempertahankan pola makan normal di antara siklus dan tidak mengakibatkan penurunan berat badan yang parah dan kemungkinan efek yang merugikan pada sistem kekebalan dan endokrin. Khususnya, sebagai terapi mandiri, puasa berkala atau siklus PMK mungkin akan menunjukkan efektivitas yang terbatas terhadap tumor yang sudah mapan. Faktanya, pada tikus, puasa atau PMK mempengaruhi perkembangan sejumlah kanker yang mirip dengan kemoterapi, tetapi sendiri, mereka jarang menyamai efek yang diperoleh dalam kombinasi dengan obat kanker yang dapat menyebabkan kelangsungan hidup bebas kanker11,59. Dengan demikian, kami mengusulkan bahwa kombinasi siklus PMK periodik dengan perawatan standar yang memiliki potensi tertinggi untuk meningkatkan kelangsungan hidup bebas kanker pada pasien, seperti yang disarankan oleh model tikus11,59 (Gbr. 3).

Kombinasi ini mungkin sangat manjur karena beberapa alasan: pertama, obat kanker dan terapi lain bisa efektif, tetapi sebagian pasien tidak merespons karena sel kanker mengadopsi strategi metabolisme alternatif yang mengarah pada kelangsungan hidup. Moda metabolisme alternatif ini jauh lebih sulit dipertahankan dalam kondisi puasa atau PMK karena defisiensi atau perubahan glukosa, asam amino tertentu, hormon, dan faktor pertumbuhan, serta jalur lain yang tidak diketahui yang menyebabkan kematian sel. Kedua, puasa atau PMK dapat mencegah atau mengurangi akuisisi resistensi. Ketiga, puasa atau PMK melindungi sel dan organ normal dari efek samping yang disebabkan oleh berbagai macam obat kanker. Berdasarkan bukti praklinis dan klinis kelayakan, keamanan dan kemanjuran (dalam mengurangi IGF1, lemak visceral dan faktor risiko kardiovaskular), PMK juga tampak sebagai pendekatan diet yang layak untuk dipelajari dalam pencegahan kanker. Tantangan masa depan yang penting adalah mengidentifikasi tumor yang merupakan kandidat terbaik untuk mendapat manfaat dari puasa atau PMK. Bahkan pada jenis kanker yang tampaknya kurang responsif terhadap puasa atau PMK, masih mungkin untuk mengidentifikasi mekanisme resistensi dan untuk campur tangan dengan obat-obatan yang dapat mengembalikan resistensi itu. Sebaliknya, lebih banyak kehati-hatian harus diadopsi dengan jenis diet lain, terutama jika tinggi kalori, karena dapat menyebabkan memperburuk dan tidak menghambat pertumbuhan kanker tertentu. Sebagai contoh, KD meningkatkan pertumbuhan model melanoma dengan BRAF bermutasi di mice123, dan itu juga dilaporkan mempercepat perkembangan penyakit pada AML tikus model72.

Selain itu, penting untuk menerapkan PMK dengan pemahaman tentang mekanisme aksi, karena potensinya jika diterapkan secara tidak benar dapat menghasilkan efek negatif. Misalnya, ketika tikus dipuasakan dan diobati dengan karsinogen kuat sebelum diberi makan kembali, hal ini mengakibatkan pertumbuhan fokus yang menyimpang di hati, usus besar dan rektum bila dibandingkan dengan tikus yang tidak dipuasakan151,152. Meskipun mekanisme yang terlibat dalam efek ini tidak dipahami, dan fokus ini mungkin tidak menghasilkan tumor, penelitian ini menunjukkan bahwa periode minimum 24-48 jam antara pengobatan kemoterapi dan kembali ke diet normal adalah penting untuk menghindari penggabungan pertumbuhan kembali. sinyal hadir selama pemberian makan kembali setelah puasa dengan obat-obatan beracun tingkat tinggi seperti kemoterapi. Studi klinis puasa atau PMK pada pasien yang menjalani kemoterapi mendukung kelayakan dan keamanannya secara keseluruhan52,53,58,61. Dalam uji coba acak ukuran kecil yang melibatkan 34 pasien, PMK membantu pasien mempertahankan kualitas hidup mereka selama kemoterapi dan mengurangi kelelahan61. Selain itu, data awal menunjukkan potensi puasa atau PMK untuk mengurangi kerusakan DNA akibat kemoterapi pada sel sehat pada pasien52,53.

Studi klinis yang sedang berlangsung dari PMK pada pasien dengan kanker63,65-68 akan memberikan jawaban yang lebih solid apakah resep PMK periodik dalam kombinasi dengan agen antikanker konvensional membantu meningkatkan tolerabilitas dan aktivitas yang terakhir. Penting untuk mempertimbangkan bahwa FMD tidak akan efektif dalam mengurangi efek samping pengobatan kanker pada semua pasien dan juga tidak akan bekerja untuk meningkatkan kemanjuran semua terapi, tetapi mereka memiliki potensi besar untuk melakukannya setidaknya untuk sebagian dan mungkin untuk sebagian besar pasien dan obat-obatan. Pasien yang lemah atau kurang gizi atau pasien yang berisiko malnutrisi tidak boleh didaftarkan dalam studi klinis puasa atau PMK, dan status gizi pasien dan anoreksia harus dipantau secara hati-hati selama uji klinis. Asupan protein, asam lemak esensial, vitamin dan mineral yang tepat dikombinasikan, jika memungkinkan, dengan aktivitas fisik ringan dan/atau sedang yang bertujuan untuk meningkatkan massa otot harus diterapkan di antara siklus puasa atau PMK agar pasien dapat mempertahankan tubuh tanpa lemak yang sehat massa18,19. Pendekatan diet multimodal ini akan memaksimalkan manfaat puasa atau PMK sekaligus melindungi pasien dari malnutrisi.

Referensi: