Biokimia Nyeri

Biokimia Nyeri:Semua sindrom nyeri memiliki profil peradangan. Profil peradangan dapat bervariasi dari orang ke orang dan juga dapat bervariasi pada satu orang pada waktu yang berbeda. Pengobatan sindrom nyeri adalah dengan memahami profil peradangan ini. Sindrom nyeri diobati secara medis, pembedahan atau keduanya. Tujuannya untuk menghambat / menekan produksi mediator inflamasi. Dan hasil yang sukses adalah yang menghasilkan lebih sedikit peradangan dan tentu saja lebih sedikit rasa sakit.

Biokimia Nyeri

Tujuan:

• Siapa pemain kunci
• Apa mekanisme biokimia?
• Apa konsekuensinya?

Tinjauan inflamasi:

Pemain kunci

Mengapa Bahu Saya Sakit? Tinjauan Tentang Dasar Neuroanatomical & Biokimia Dari Nyeri Bahu

ABSTRAK

Jika seorang pasien bertanya `` mengapa bahu saya sakit? '' Percakapan akan segera beralih ke teori ilmiah dan terkadang dugaan yang tidak berdasar. Seringkali, dokter menjadi sadar akan batasan dasar ilmiah penjelasan mereka, menunjukkan ketidaklengkapan pemahaman kita tentang sifat nyeri bahu. Ulasan ini mengambil pendekatan sistematis untuk membantu menjawab pertanyaan mendasar yang berkaitan dengan nyeri bahu, dengan maksud untuk memberikan wawasan tentang penelitian masa depan dan metode baru untuk mengobati nyeri bahu. Kita akan mengeksplorasi peran dari (1) reseptor perifer, (2) pemrosesan nyeri perifer atau nociception , (3) sumsum tulang belakang, (4) otak, (5) lokasi reseptor di bahu dan (6) ) anatomi saraf bahu. Kami juga mempertimbangkan bagaimana faktor-faktor ini dapat berkontribusi pada variabilitas dalam presentasi klinis, diagnosis dan pengobatan nyeri bahu. Dengan cara ini kami bertujuan untuk memberikan gambaran umum tentang bagian-bagian komponen dari sistem deteksi nyeri perifer dan mekanisme pemrosesan nyeri sentral pada nyeri bahu yang berinteraksi untuk menghasilkan nyeri klinis.

PENDAHULUAN: SEBUAH SEJARAH SANGAT SINGKAT DARI ILMU PENGETAHUAN PAJAK ESENSIAL BAGI KLINIS

Sifat nyeri, secara umum, telah menjadi subyek banyak kontroversi selama seabad terakhir. Pada abad ke-17, teori Descartes1 mengusulkan bahwa intensitas nyeri secara langsung berkaitan dengan jumlah cedera jaringan yang terkait dan nyeri tersebut diproses dalam satu jalur yang berbeda. Banyak teori sebelumnya yang bersandar pada apa yang disebut filosofi dualist Descartian, melihat nyeri sebagai konsekuensi dari stimulasi reseptor nyeri perifer spesifik di otak. Pada abad ke-20 terjadi pertarungan ilmiah antara dua teori yang berlawanan, yaitu teori spesifisitas dan teori pola. The Descartian specificity theory melihat nyeri sebagai modalitas terpisah spesifik dari masukan sensorik dengan aparatusnya sendiri, sementara teori pola merasa bahwa nyeri dihasilkan dari stimulasi intens dari reseptor non-spesifik.2 Pada tahun 1965, Wall and Melzack s 3 teori gerbang nyeri memberikan bukti untuk model di mana persepsi nyeri dimodulasi oleh umpan balik sensorik dan sistem saraf pusat. Kemajuan besar lainnya dalam teori nyeri di sekitar waktu yang sama melihat penemuan mode aksi spesifik opioid.4 Selanjutnya, kemajuan terbaru dalam neuroimaging dan pengobatan molekuler telah memperluas pemahaman kita tentang nyeri secara keseluruhan.

Jadi bagaimana hubungannya dengan nyeri bahu?�Nyeri bahu adalah masalah klinis umum, dan pemahaman yang kuat tentang cara nyeri diproses oleh tubuh sangat penting untuk mendiagnosis dan mengobati nyeri pasien. Kemajuan dalam pengetahuan kami tentang pemrosesan nyeri menjanjikan untuk menjelaskan ketidaksesuaian antara patologi dan persepsi nyeri, mereka juga dapat membantu kami menjelaskan mengapa pasien tertentu gagal merespons perawatan tertentu.

BLOK BANGUNAN DAERAH DASAR

Reseptor sensorik perifer: mechanoreceptor dan nociceptor

Ada banyak jenis reseptor sensorik perifer yang ada dalam sistem muskuloskeletal manusia. 5 Mereka dapat diklasifikasikan berdasarkan fungsinya (sebagai mechanoreceptors, thermoreceptors atau nociceptors) atau morfologi (ujung saraf bebas atau berbagai jenis reseptor terenkapsulasi) .5 Jenis reseptor yang berbeda kemudian dapat disubklasifikasi lebih lanjut berdasarkan adanya penanda kimia tertentu. Ada tumpang tindih yang signifikan antara kelas-kelas fungsional yang berbeda dari reseptor, misalnya

Pemrosesan Nyeri Perifer: Nosisepsi

Cedera jaringan melibatkan berbagai mediator inflamasi yang dilepaskan oleh sel yang rusak termasuk bradikinin, histamin, 5-hidroksitriptamin, ATP, oksida nitrat, dan ion tertentu (K + dan H +). Aktivasi jalur asam arakidonat menyebabkan produksi prostaglandin, tromboksan, dan leukosit. Sitokin, termasuk interleukin dan tumor necrosis factor?, Dan neurotrophins, seperti faktor pertumbuhan saraf (NGF), juga dilepaskan dan secara erat terlibat dalam memfasilitasi peradangan.15 Zat lain seperti asam amino eksitatori (glutamat) dan opioid ( endothelin-1) juga telah terlibat dalam respon inflamasi akut.16 17 Beberapa dari agen ini dapat secara langsung mengaktifkan nosiseptor, sementara yang lain menyebabkan perekrutan sel lain yang kemudian melepaskan agen fasilitator lebih lanjut.18 Proses lokal ini menghasilkan peningkatan responsivitas neuron nosiseptif ke input normal mereka dan / atau perekrutan respons ke input subthreshold biasanya disebut `` sensitisasi perifer ''. Gambar 1 merangkum beberapa mekanisme kunci yang terlibat.

NGF dan reseptor transient potential kation channel subfamili V member 1 (TRPV1) reseptor memiliki hubungan simbiosis dalam hal inflamasi dan sensitisasi nociceptor. Sitokin yang diproduksi di jaringan yang meradang menghasilkan peningkatan produksi NGF.19 NGF merangsang pelepasan histamin dan serotonin (5-HT3) oleh sel mast, dan juga membuat peka nosiseptor, mungkin mengubah sifat A? serat sedemikian rupa sehingga sebagian besar menjadi nosiseptif. Reseptor TRPV1 hadir dalam subpopulasi serat aferen primer dan diaktivasi oleh kapsaisin, panas dan proton. Reseptor TRPV1 disintesis dalam badan sel dari serat aferen, dan diangkut ke terminal perifer dan pusat, di mana ia berkontribusi pada sensitivitas aferen nosiseptif. Peradangan menghasilkan produksi NGF secara perifer yang kemudian mengikat reseptor tirosin kinase tipe 1 pada terminal nociceptor, NGF kemudian diangkut ke badan sel di mana hal itu mengarah pada regulasi transkripsi TRPV1 dan akibatnya meningkatkan sensitivitas nociceptor. 19 20 NGF dan mediator inflamasi lainnya juga membuat sensitif TRPV1 melalui beragam jalur kurir sekunder. Banyak reseptor lain termasuk reseptor kolinergik, reseptor asam -aminobutirat (GABA) dan reseptor somatostatin juga dianggap terlibat dalam sensitivitas nosiseptor perifer.

Sejumlah besar mediator inflamasi telah secara khusus terlibat dalam nyeri bahu dan penyakit rotator cuff.21-25 Sementara beberapa mediator kimiawi secara langsung mengaktifkan nosiseptor, sebagian besar menyebabkan perubahan pada neuron sensorik itu sendiri daripada langsung mengaktifkannya. Perubahan ini mungkin tergantung pada transkripsi awal atau pasca-translasi yang tertunda. Contoh dari yang pertama adalah perubahan pada reseptor TRPV1 atau saluran ion dengan gerbang tegangan yang dihasilkan dari fosforilasi protein yang terikat membran. Contoh yang terakhir termasuk peningkatan yang diinduksi NGF dalam produksi saluran TRV1 dan aktivasi faktor transkripsi intraseluler yang diinduksi oleh kalsium.

Mekanisme Molekuler Dari Nociception

Sensasi nyeri mengingatkan kita pada cedera nyata atau yang akan datang dan memicu respons perlindungan yang sesuai. Sayangnya, nyeri sering kali melebihi kegunaannya sebagai sistem peringatan dan malah menjadi kronis dan melemahkan. Transisi ke fase kronis ini melibatkan perubahan di dalam sumsum tulang belakang dan otak, tetapi ada juga modulasi yang luar biasa di mana pesan nyeri dimulai - pada tingkat neuron sensorik primer. Upaya untuk menentukan bagaimana neuron ini mendeteksi rangsangan penghasil rasa sakit yang bersifat termal, mekanis atau kimiawi telah mengungkapkan mekanisme pensinyalan baru dan membawa kita lebih dekat untuk memahami peristiwa molekuler yang memfasilitasi transisi dari nyeri akut ke nyeri persisten.

The Neurochemistry Of Nociceptors

Glutamat adalah neurotransmitter eksitatori dominan di semua nosiseptor. Studi histokimia pada DRG dewasa, bagaimanapun, mengungkapkan dua kelas luas serat C yang tidak bermyelin.

Transduser Kimia Untuk Membuat Nyeri Lebih Buruk

Sebagaimana dijelaskan di atas, cidera meningkatkan pengalaman nyeri kita dengan meningkatkan kepekaan nosiseptor terhadap rangsangan termal dan mekanik. Fenomena ini menghasilkan, sebagian, dari produksi dan pelepasan mediator kimia dari terminal sensorik primer dan dari sel non-neural (misalnya, fibroblas, sel mast, neutrofil dan trombosit) di lingkungan36 (Gambar 3). Beberapa komponen sup peradangan (misalnya, proton, ATP, serotonin atau lipid) dapat mengubah rangsangan saraf secara langsung dengan berinteraksi dengan saluran ion pada permukaan nociceptor, sedangkan yang lain (misalnya, bradikinin dan NGF) berikatan dengan reseptor metabotropik dan memediasi efek mereka melalui cascades11 pensinyalan messenger kedua. Kemajuan yang cukup besar telah dibuat dalam memahami basis biokimia dari mekanisme modulasi tersebut.

Proton Ekstraseluler & Asidosis Jaringan

Asidosis jaringan lokal merupakan respons fisiologis yang khas terhadap cedera, dan tingkat nyeri atau ketidaknyamanan yang terkait juga berkorelasi dengan besarnya asidifikasi37. Aplikasi asam (pH 5) pada kulit menghasilkan pelepasan berkelanjutan pada sepertiga atau lebih nosiseptor polimodal yang menginervasi bidang reseptif 20.

Mekanisme Nyeri Sel & Molekuler

Abstrak

Sistem saraf mendeteksi dan menafsirkan berbagai rangsangan termal dan mekanis serta iritasi kimia lingkungan dan endogen. Ketika intens, rangsangan ini menghasilkan nyeri akut, dan dalam pengaturan cedera persisten, baik komponen sistem saraf perifer dan pusat jalur transmisi nyeri menunjukkan plastisitas yang luar biasa, meningkatkan sinyal nyeri dan menghasilkan hipersensitivitas. Ketika plastisitas memfasilitasi refleks pelindung, itu dapat bermanfaat, tetapi ketika perubahan tetap ada, kondisi nyeri kronis dapat terjadi. Studi genetik, elektrofisiologi, dan farmakologi menjelaskan mekanisme molekuler yang mendasari deteksi, pengkodean, dan modulasi rangsangan berbahaya yang menimbulkan rasa sakit.

Pendahuluan: Nyeri Akut Versus Terus-Menerus

Gambar 5. Spinal Cord (Pusat) Sensitisasi

1. Sensitisasi yang dimediasi reseptor glutamat / NMDA.�Setelah stimulasi intens atau cedera terus-menerus, mengaktifkan C dan A? nosiseptor melepaskan berbagai neurotransmiter termasuk dlutamat, substansi P, calcitonin-gene related peptide (CGRP), dan ATP, ke neuron keluaran di lamina I kornu dorsalis superfisial (merah). Akibatnya, reseptor glutamat NMDA yang biasanya diam yang terletak di neuron postsinaptik sekarang dapat memberi sinyal, meningkatkan kalsium intraseluler, dan mengaktifkan sejumlah jalur pensinyalan yang bergantung pada kalsium dan pembawa pesan kedua termasuk mitogen-activated protein kinase (MAPK), protein kinase C (PKC) , protein kinase A (PKA) dan Src. Rangkaian peristiwa ini akan meningkatkan eksitabilitas neuron keluaran dan memfasilitasi transmisi pesan nyeri ke otak.
2. Disinhibition.Dalam keadaan normal, interneuron penghambat (biru) secara terus menerus melepaskan GABA dan/atau glisin (Gly) untuk menurunkan eksitabilitas neuron keluaran lamina I dan memodulasi transmisi nyeri (nada penghambatan). Namun, dalam pengaturan cedera, penghambatan ini bisa hilang, mengakibatkan hiperalgesia. Selain itu, disinhibisi dapat mengaktifkan non-nociceptive myelinated A? aferen primer untuk melibatkan sirkuit transmisi nyeri sedemikian rupa sehingga rangsangan yang biasanya tidak berbahaya sekarang dianggap menyakitkan. Ini terjadi, sebagian, melalui penghambatan PKC rangsang? mengekspresikan interneuron di dalam lamina II.
3. Aktivasi mikroglial.Cedera saraf perifer mendorong pelepasan ATP dan kemokin fraktalkin yang akan merangsang sel mikroglia. Secara khusus, aktivasi reseptor purinergik, CX3CR1, dan Toll-like pada mikroglia (ungu) menghasilkan pelepasan faktor neurotropik yang diturunkan dari otak (BDNF), yang melalui aktivasi reseptor TrkB yang diekspresikan oleh neuron keluaran lamina I, mendorong peningkatan rangsangan dan peningkatan rasa sakit sebagai respons terhadap stimulasi berbahaya dan tidak berbahaya (yaitu, hiperalgesia dan allodynia). Mikroglia yang teraktivasi juga melepaskan sejumlah sitokin, seperti faktor nekrosis tumor ? (TNF?), interleukin-1? dan 6 (IL-1?, IL-6), dan faktor lain yang berkontribusi terhadap sensitisasi sentral.

The Chemical Milieu Of Inflammation

Sensitisasi perifer lebih sering terjadi akibat perubahan terkait peradangan dalam lingkungan kimiawi serat saraf (McMahon et al., 2008). Dengan demikian, kerusakan jaringan sering kali disertai dengan akumulasi faktor endogen yang dilepaskan dari nosiseptor aktif atau sel non-saraf yang berada di dalam atau menyusup ke area cedera (termasuk sel mast, basofil, trombosit, makrofag, neutrofil, sel endotel, keratinosit, dan fibroblas). Secara kolektif. faktor-faktor ini, yang disebut sebagai `` sup inflamasi '', mewakili beragam molekul pemberi sinyal, termasuk neurotransmiter, peptida (zat P, CGRP, bradikinin), eikosinoid dan lipid terkait (prostaglandin, tromboksan, leukotrien, endocannabinoids), neurotrofin, sitokin , dan kemokin, serta protease ekstraseluler dan proton. Hebatnya, nosiseptor mengekspresikan satu atau lebih reseptor permukaan sel yang mampu mengenali dan merespons masing-masing agen pro-inflamasi atau pro-algesik ini (Gambar 4). Interaksi semacam itu meningkatkan rangsangan serabut saraf, sehingga meningkatkan kepekaannya terhadap suhu atau sentuhan.

Tidak diragukan bahwa pendekatan yang paling umum untuk mengurangi rasa sakit peradangan melibatkan penghambatan sintesis atau akumulasi komponen sup peradangan. Ini paling baik dicontohkan oleh obat anti-inflamasi non-steroid, seperti aspirin atau ibuprofen, yang mengurangi rasa sakit inflamasi dan hiperalgesia dengan menghambat siklooksigenase (Cox-1 dan Cox-2) yang terlibat dalam sintesis prostaglandin. Pendekatan kedua adalah untuk memblokir tindakan agen inflamasi pada nociceptor. Di sini, kami menyoroti contoh-contoh yang memberikan wawasan baru ke dalam mekanisme seluler sensitisasi perifer, atau yang membentuk dasar strategi terapi baru untuk mengobati nyeri inflamasi.

NGF mungkin paling dikenal karena perannya sebagai faktor neurotropik yang diperlukan untuk kelangsungan hidup dan perkembangan neuron sensorik selama embriogenesis, tetapi pada orang dewasa, NGF juga diproduksi dalam pengaturan cedera jaringan dan merupakan komponen penting dari sup inflamasi (Ritner et al., 2009). Di antara banyak target seluler, NGF bertindak langsung pada nosiseptor serat C peptidergik, yang mengekspresikan afinitas tinggi reseptor NGF tirosin kinase, TrkA, serta reseptor neurotropinin afinitas rendah, p75 (Chao, 2003, Snider dan McMahon, 1998). NGF menghasilkan hipersensitivitas mendalam terhadap panas dan rangsangan mekanis melalui dua mekanisme berbeda secara temporal. Pada awalnya, interaksi NGF-TrkA mengaktifkan jalur sinyal hilir, termasuk fosfolipase C (PLC), mitogen-activated protein kinase (MAPK), dan phosphoinositide 3-kinase (PI3K). Hal ini menghasilkan potensiasi fungsional protein target pada terminal nociceptor perifer, terutama TRPV1, yang menyebabkan perubahan cepat dalam sensitivitas panas seluler dan perilaku (Chuang et al., 2001).

Terlepas dari mekanisme pro-nosiseptif mereka, mengganggu neurotropin atau sinyal sitokin telah menjadi strategi utama untuk mengendalikan penyakit inflamasi atau rasa sakit yang dihasilkan. Pendekatan utama melibatkan pemblokiran NGF atau TNF-? bekerja dengan antibodi penetralisir. Dalam kasus TNF-?, ini sangat efektif dalam pengobatan berbagai penyakit autoimun, termasuk rheumatoid arthritis, yang mengarah pada pengurangan dramatis pada kerusakan jaringan dan hiperalgesia yang menyertainya (Atzeni et al., 2005). Karena kerja utama NGF pada nosiseptor dewasa terjadi pada keadaan inflamasi, keuntungan dari pendekatan ini adalah hiperalgesia akan berkurang tanpa mempengaruhi persepsi nyeri normal. Memang, antibodi anti-NGF saat ini dalam uji klinis untuk pengobatan sindrom nyeri inflamasi (Hefti et al., 2006).

Glutamat / NMDA Receptor-Mediated Sensitization

Nyeri akut ditandai dengan pelepasan glutamat dari terminal sentral nosiseptor, menghasilkan rangsang pasca-sinapsis (EPSCs) pada neuron tanduk dorsal urutan kedua. Hal ini terjadi terutama melalui aktivasi AMPA pascasinaps dan subtipe kainat dari reseptor glutamat ionotropik. Penjumlahan EPSC sub-ambang di neuron pascasinaps akan menghasilkan aksi potensial menembak dan transmisi pesan nyeri ke neuron orde tinggi.

Penelitian lain menunjukkan bahwa perubahan dalam neuron proyeksi, itu sendiri, berkontribusi pada proses dis- inhibitory. Sebagai contoh, cedera saraf perifer sangat menurunkan-mengatur K + - Cl-transporter KCC2, yang penting untuk mempertahankan normal K + dan Cl-gradien melintasi membran plasma (Coull et al., 2003). Menurunkan regulasi KCC2, yang dinyatakan dalam lamina saya memproyeksikan neuron, menghasilkan pergeseran dalam Cl-gradient, sehingga aktivasi reseptor GABA-A mendepolarisasi, daripada hyperpolarize lamina saya memproyeksikan neuron. Ini akan, pada gilirannya, meningkatkan rangsangan dan meningkatkan transmisi nyeri. Memang, blokade farmakologis atau downregulation mediasi siRNA KCC2 pada tikus menginduksi allodynia mekanik.

sumber:

Mengapa bahu saya sakit? Tinjauan atas dasar neuroanatomical dan biokimia dari nyeri bahu

Benjamin John Floyd Dean, Stephen Edward Gwilym, Andrew Jonathan Carr

Mekanisme Selular dan Molekuler Nyeri

Allan I. Basbaum1, Diana M. Bautista2, Gre? Gory Scherrer1, dan David Julius3

1Departemen Anatomi, Universitas California, San Francisco 94158

2Departemen Biologi Molekuler dan Sel, Universitas California, Berkeley CA 94720 3Departemen Fisiologi, Universitas California, San Francisco 94158

Mekanisme molekuler nosiseptif

David Julius * & Allan I. Basbaum

*Departemen Farmakologi Seluler dan Molekuler, dan �Departemen Anatomi dan Fisiologi dan WM Keck Foundation Center for Integrative Neuroscience, University of California San Francisco, San Francisco, California 94143, AS (e-mail: julius@socrates.ucsf.edu)