Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino
Abstrak | Kerentanan sel kanker terhadap kekurangan nutrisi dan ketergantungannya pada metabolit spesifik menjadi ciri khas kanker. Diet puasa atau peniruan puasa (PMS) menyebabkan perubahan luas dalam faktor pertumbuhan dan tingkat metabolit, menghasilkan lingkungan yang dapat mengurangi kemampuan sel kanker untuk beradaptasi dan bertahan hidup dan dengan demikian meningkatkan efek terapi kanker. Selain itu, puasa atau PMK meningkatkan resistensi terhadap kemoterapi pada sel-sel kanker yang normal tetapi tidak dan mendorong regenerasi pada jaringan normal, yang dapat membantu mencegah efek samping pengobatan yang merugikan dan berpotensi mengancam jiwa. Sementara puasa sulit ditoleransi oleh pasien, penelitian pada hewan dan klinis menunjukkan bahwa siklus PMK rendah kalori layak dan secara keseluruhan aman. Beberapa uji klinis mengevaluasi efek puasa atau PMK pada efek samping yang muncul akibat pengobatan dan pada hasil kemanjuran sedang berlangsung. Kami mengusulkan bahwa kombinasi PMK dengan kemoterapi, imunoterapi atau perawatan lain merupakan strategi yang berpotensi menjanjikan untuk meningkatkan kemanjuran pengobatan, mencegah akuisisi resistansi dan mengurangi efek samping.
Faktor yang berhubungan dengan pola makan dan gaya hidup adalah penentu utama risiko terkena kanker, dengan kanker tertentu lebih bergantung pada kebiasaan makan daripada yang lain1�
Meskipun dalam dekade terakhir kami telah menyaksikan perubahan yang belum pernah terjadi sebelumnya dan kemajuan luar biasa dalam pengobatan kanker14,15, masih ada kebutuhan penting untuk lebih efektif dan, mungkin,
Puasa memaksa sel-sel yang sehat untuk memasuki divisi yang lambat dan mode yang sangat terlindungi yang melindunginya dari hinaan beracun yang berasal dari obat antikanker sambil menyadarkan berbagai jenis sel kanker pada terapi ini 11,12,17. Penemuan ini menyiratkan bahwa intervensi diet tunggal berpotensi dapat membantu mengatasi aspek terapi kanker yang berbeda dan sama pentingnya.
Dalam artikel Opini ini, kami membahas alasan biologis untuk menggunakan diet puasa atau peniruan puasa (PMK) untuk menumpulkan TEH tetapi juga untuk mencegah dan mengobati kanker. Kami juga mengilustrasikan peringatan dari pendekatan eksperimental ini 18,19 dan studi klinis yang diterbitkan dan sedang berlangsung di mana puasa atau PMK telah diterapkan pada pasien dengan kanker.
Konten
Respon Puasa Sistemik & Seluler
Berpuasa menyebabkan perubahan aktivitas banyak jalur metabolisme yang terkait dengan beralih ke mode yang mampu menghasilkan energi dan metabolit menggunakan sumber karbon yang dilepaskan terutama dari jaringan adiposa dan sebagian dari otot. Perubahan kadar hormon dan metabolit yang bersirkulasi diterjemahkan menjadi pengurangan pembelahan sel dan aktivitas metabolisme sel-sel normal dan akhirnya melindunginya dari insulti kemoterapi 11,12. Sel-sel kanker, dengan tidak mematuhi perintah anti-pertumbuhan yang ditentukan oleh kondisi kelaparan ini, dapat memiliki respon berlawanan dari sel-sel normal dan karenanya menjadi peka terhadap kemoterapi dan terapi kanker lainnya.
Respon Sistemik Terhadap Puasa
Respon terhadap puasa diatur sebagian oleh tingkat sirkulasi glukosa, insulin, glukagon, hormon pertumbuhan (GH), IGF1, glukokortikoid
Glukagon dan kadar insulin yang rendah juga merangsang pemecahan trigliserida (yang sebagian besar disimpan di jaringan adiposa) menjadi gliserol dan asam lemak bebas. Selama puasa, sebagian besar jaringan menggunakan asam lemak untuk energi, sedangkan otak bergantung pada glukosa dan badan keton yang diproduksi oleh hepatosit (badan keton dapat diproduksi dari asetil-KoA yang dihasilkan dari oksidasi asam lemak atau dari asam amino ketogenik). Pada fase ketogenik puasa, badan keton mencapai konsentrasi dalam kisaran milimolar, biasanya dimulai setelah 2 3 hari dari awal puasa. Bersama dengan gliserol yang diturunkan dari lemak dan asam amino, badan keton memicu glukoneogenesis, yang mempertahankan kadar glukosa pada konsentrasi sekitar 4mM (70mg per dl), yang sebagian besar digunakan oleh otak.
Glukokortikoid dan adrenalin juga berkontribusi untuk mengarahkan adaptasi metabolisme
Akhirnya, puasa menurunkan kadar leptin yang bersirkulasi, suatu hormon yang sebagian besar dibuat oleh adiposit yang menghambat rasa lapar, sambil meningkatkan kadar adiponektin, yang meningkatkan pemecahan asam lemak 23,24. Jadi, sebagai kesimpulan, ciri khas respons sistemik mamalia terhadap puasa adalah kadar glukosa dan insulin yang rendah, kadar glukagon dan keton yang tinggi, kadar IGF1 dan leptin yang rendah dan leptin serta kadar adiponektin yang tinggi.
Respon Seluler Terhadap Puasa
Respons sel sehat terhadap puasa secara evolusioner dikonservasi dan memberikan perlindungan sel, dan setidaknya dalam organisme model, telah terbukti meningkatkan umur dan rentang kesehatan12,22,25 31. IGF1
Puasa dan pembatasan glukosa yang dihasilkan menghambat aktivitas PKA, meningkatkan aktivitas AMPK dan mengaktifkan EGR1 dan dengan demikian mencapai efek perlindungan sel, termasuk di miokardium22,25,26. Terakhir, puasa dan PMK (lihat di bawah untuk komposisinya) juga memiliki kemampuan untuk meningkatkan efek regeneratif (Kotak 1) melalui mekanisme molekuler, beberapa di antaranya telah terlibat dalam kanker, seperti peningkatan autofagi atau induksi aktivitas sirtuin22,37 49 .
Pendekatan Diet Pada PMK Kanker
Pendekatan diet berbasis puasa yang telah diteliti lebih luas di bidang onkologi, baik praklinis maupun klinis, meliputi puasa air (pantang dari semua makanan dan minuman kecuali air) dan PMK11,12,17,25,26,50 60 (Tabel 1). Data klinis awal menunjukkan bahwa puasa setidaknya 48 jam mungkin diperlukan untuk mencapai efek yang bermakna secara klinis dalam onkologi, seperti mencegah kerusakan DNA akibat kemoterapi pada jaringan sehat dan membantu mempertahankan
Namun, sebagian besar pasien menolak atau mengalami kesulitan menyelesaikan puasa air, dan potensi risiko kekurangan kalori dan mikronutrien yang berkepanjangan yang terkait dengannya sulit untuk dibenarkan. PMK adalah pola makan yang dirancang secara medis dengan kalori yang sangat rendah (yaitu, biasanya antara 300 dan 1,100 kkal per hari), gula dan protein yang menciptakan kembali banyak efek puasa hanya air tetapi dengan kepatuhan pasien yang lebih baik dan risiko gizi yang lebih rendah22,61,62, 3. Selama PMK, pasien biasanya menerima air dalam jumlah yang tidak dibatasi, porsi kecil kaldu sayuran, sup, jus, batang kacang, dan teh herbal yang distandarisasi, serta suplemen zat gizi mikro. Dalam studi klinis dari 5 siklus bulanan PMK 1 hari pada subjek yang secara umum sehat, diet ditoleransi dengan baik dan mengurangi lemak tubuh dan total lemak tubuh, tekanan darah dan kadar IGF62. Dalam uji klinis onkologi sebelumnya dan yang sedang berlangsung, puasa atau PMK biasanya diberikan setiap 3-4 minggu, misalnya, dalam kombinasi dengan rejimen kemoterapi, dan durasinya berkisar antara 1 dan 5 hari52,53,58,61,63 68 . Yang penting, tidak ada kejadian merugikan yang serius (tingkat G3 atau lebih, menurut Kriteria Terminologi Umum untuk Kejadian Buruk) yang dilaporkan dalam penelitian ini52,53,58,61.
Ketogenic Diet
Diet ketogenik (KDs) adalah rejimen diet yang memiliki kandungan kalori normal, tinggi lemak dan rendah karbohidrat69,70. Dalam KD klasik, rasio antara berat lemak dan berat gabungan karbohidrat dan protein adalah 4: 1. Sebagai catatan, PMK juga bersifat ketogenik karena memiliki kandungan lemak tinggi dan memiliki kemampuan untuk menyebabkan peningkatan substansial (? 0.5 mmol per liter) pada kadar badan keton yang bersirkulasi. Pada manusia, KD juga dapat mengurangi tingkat IGF1 dan insulin (lebih dari 20% dari nilai dasar), meskipun efek ini dipengaruhi oleh tingkat dan jenis karbohidrat dan protein dalam makanan71. KD dapat menurunkan kadar glukosa darah, tetapi normalnya tetap dalam kisaran normal (yaitu> 4.4mmol per liter) 71.
Khususnya, KD mungkin efektif untuk mencegah peningkatan glukosa dan insulin yang biasanya terjadi sebagai respons terhadap inhibitor PI3K, yang diusulkan untuk membatasi kemanjurannya72. Secara tradisional, KD telah digunakan untuk mengobati epilepsi refrakter, terutama pada anak-anak69. Pada model mouse, KD menyebabkan efek antikanker, terutama pada glioblastoma70,72 86. Studi klinis menunjukkan bahwa KD mungkin tidak memiliki aktivitas terapeutik yang substansial ketika digunakan sebagai agen tunggal pada pasien dengan kanker dan menyarankan bahwa manfaat potensial dari diet ini harus dicari dalam kombinasi dengan pendekatan lain, seperti kemoterapi, radioterapi, perawatan antiangiogenik, penghambat PI3K.
KD dilaporkan memiliki efek pelindung saraf di saraf perifer dan di hipokampus87,88. Namun, masih harus dipastikan apakah KD juga memiliki efek proregeneratif yang mirip dengan puasa atau FMD (Kotak 1) dan apakah KD juga dapat digunakan untuk melindungi mamalia hidup dari toksisitas kemoterapi. Khususnya, efek regeneratif puasa atau PMK tampaknya dimaksimalkan dengan peralihan dari mode respons-kelaparan, yang melibatkan pemecahan komponen seluler dan kematian banyak sel, dan periode pemberian makan ulang, di mana sel dan jaringan menjalani rekonstruksi 22. Karena KD tidak memaksa masuk ke mode kelaparan, jangan mempromosikan kerusakan besar dari komponen dan jaringan intraseluler dan tidak termasuk periode pemberian makan kembali, mereka tidak mungkin menyebabkan jenis regenerasi terkoordinasi yang diamati selama pemberian kembali PMK.
Pembatasan Kalori
Sementara pembatasan kalori kronis (CR) dan diet yang kekurangan asam amino spesifik sangat berbeda dari puasa berkala, mereka berbagi dengan puasa dan PMK pembatasan yang kurang lebih selektif dalam nutrisi, dan mereka memiliki efek antikanker81,89-112. CR biasanya melibatkan pengurangan 20-30% kronis dalam asupan energi dari asupan kalori standar yang memungkinkan seseorang untuk mempertahankan berat badan normal113,114. Ini sangat efektif dalam mengurangi faktor risiko kardiovaskular dan kejadian kanker pada organisme model, termasuk primata108,109,114.
Namun CR dapat menyebabkan efek samping, seperti perubahan penampilan fisik, peningkatan sensitivitas terhadap dingin, berkurangnya kekuatan, ketidakteraturan menstruasi, kemandulan, kehilangan libido, osteoporosis, penyembuhan luka yang lebih lambat, obsesi makanan, mudah tersinggung, dan depresi. Pada pasien dengan kanker, ada kekhawatiran substansial bahwa hal itu dapat memperburuk malnutrisi dan akan menyebabkan hilangnya massa tubuh tanpa lemak secara berlebihan18,113-116. CR mengurangi kadar glukosa darah puasa, meskipun tetap dalam kisaran normal114. Pada manusia, CR kronis tidak mempengaruhi tingkat IGF1 kecuali pembatasan protein sedang juga diterapkan117.
Studi menunjukkan bahwa dengan mengurangi pensinyalan mTORC1 dalam sel Paneth, CR menambah fungsi sel punca mereka dan juga melindungi cadangan sel punca usus dari kerusakan DNA 118,119, tetapi tidak diketahui apakah efek pro-regeneratif pada organ lain juga ditimbulkan oleh CR. Dengan demikian, data yang tersedia menunjukkan bahwa puasa dan PMK menciptakan profil metabolik, regeneratif dan pelindung yang berbeda dan mungkin lebih kuat daripada yang ditimbulkan oleh KD atau CR.
Terapi Puasa & PMK: Efek pada kadar hormon dan metabolit
Banyak perubahan kadar hormon dan metabolit yang bersirkulasi yang biasanya diamati sebagai respons terhadap puasa memiliki kemampuan untuk mengerahkan efek antitumor (yaitu, penurunan kadar glukosa, IGF1, insulin dan leptin dan peningkatan kadar adiponektin) 23,120,121 dan / atau untuk memberikan perlindungan jaringan sehat dari efek samping (yaitu, penurunan kadar IGF1 dan glukosa). Karena badan keton dapat menghambat histone deacetylases (HDACs), peningkatan badan keton yang dipicu puasa dapat membantu memperlambat pertumbuhan tumor dan mendorong diferensiasi melalui mekanisme epigenetik 122.
Namun, keton tubuh asetoasetat telah terbukti mempercepat, bukannya mengurangi, pertumbuhan tumor tertentu, seperti melanoma dengan BRAF123 yang bermutasi. Perubahan tersebut yang merupakan bukti terkuat untuk peran dalam efek menguntungkan puasa dan PMK terhadap kanker adalah penurunan kadar IGF1 dan glukosa. Pada tingkat molekuler, puasa atau PMK mengurangi kaskade pensinyalan intraseluler termasuk pensinyalan IGF1R AKT mTOR S6K dan cAMP PKA, meningkatkan autofagi, membantu sel-sel normal menahan stres dan meningkatkan kekebalan antikanker25,29,56,124
Diferensial Stres Resistance: Meningkatkan Tolerabilitas Kemoterapi
Beberapa ortolog onkogen ragi, seperti Ras dan Sch9 (ortolog fungsional S6K mamalia), mampu mengurangi resistensi stres pada organisme model 27,28. Selain itu, mutasi yang mengaktifkan IGF1R, RAS, PI3KCA atau AKT, atau yang menonaktifkan PTEN, hadir di sebagian besar kanker manusia 10. Bersama-sama, ini mengarah pada hipotesis bahwa kelaparan akan menyebabkan efek yang berlawanan pada kanker dibandingkan sel normal dalam hal kemampuan mereka untuk menahan stresor sel, termasuk kemoterapi. Dengan kata lain, kelaparan bisa menyebabkan
Menurut hipotesis DSR, sel normal merespons kelaparan dengan meregulasi proliferasi terkait dan ribosom biogenesis dan / atau gen perakitan, yang memaksa sel untuk memasuki mode pemeliharaan diri dan melindunginya dari kerusakan yang disebabkan oleh kemoterapi, radioterapi, dan agen beracun lainnya. Sebaliknya, dalam sel kanker, mode perawatan diri ini dicegah melalui perubahan onkogenik, yang menyebabkan penghambatan konstitutif jalur respons stres12 (Gbr. 1). Konsisten dengan model DSR, kelaparan jangka pendek atau penghapusan proto-onkogen
Hasil yang sama diperoleh pada sel mamalia: paparan sel glia tikus primer yang dilindungi media rendah glukosa terhadap toksisitas dari hidrogen peroksida atau siklofosfamid (suatu kemoterapi prooxidant) tetapi tidak melindungi garis sel kanker tikus, tikus dan glioma manusia dan neuroblastoma. Konsisten dengan pengamatan ini,
Studi selanjutnya menemukan bahwa berkurangnya sinyal IGF1 sebagai respons terhadap puasa melindungi glia dan neuron primer, tetapi tidak melindungi sel glioma dan neuroblastoma, dari siklofosfamid dan dari senyawa pro-oksidatif serta melindungi fibroblas embrio tikus dari doxorubicin29. Tikus defisiensi IGF1 hati (LID), hewan transgenik dengan penghapusan gen Igf1 hati bersyarat yang menunjukkan penurunan 70-80% dalam tingkat IGF1 yang bersirkulasi (tingkat yang serupa dengan yang dicapai dengan puasa 72 jam pada tikus) 29,125, dilindungi dari tiga dari empat obat kemoterapi diuji, termasuk doksorubisin.
Studi histologi menunjukkan tanda-tanda miopati jantung yang diinduksi doxorubicin hanya pada tikus kontrol yang diobati dengan doxorubicin tetapi tidak pada tikus LID. Dalam percobaan dengan hewan pembawa melanoma yang diobati dengan doksorubisin, tidak ada perbedaan dalam hal perkembangan penyakit antara tikus kontrol dan tikus LID yang diamati, menunjukkan bahwa sel kanker tidak dilindungi dari kemoterapi dengan penurunan kadar IGF1. Namun, tikus LID pembawa tumor menunjukkan keunggulan kelangsungan hidup yang luar biasa dibandingkan dengan hewan kontrol karena kemampuannya untuk menahan toksisitas doxorubicin29. Dengan demikian, secara keseluruhan, hasil ini menegaskan bahwa penurunan regulasi IGF1 adalah mekanisme kunci di mana puasa meningkatkan tolerabilitas kemoterapi.
Baik dexamethasone dan mTOR inhibitor banyak digunakan dalam pengobatan kanker, baik karena kemanjurannya sebagai anti-emetik dan
Intervensi ini mengurangi aktivitas PKA sambil meningkatkan aktivitas AMPK dan dengan demikian mengaktifkan EGR1, menunjukkan bahwa pensinyalan cAMP PKA menengahi DSR yang diinduksi puasa melalui EGR1 (ref. 26). EGR1 juga mempromosikan ekspresi peptida kardioprotektif, seperti atrial natriuretic peptide (ANP) dan B-type natriuretic peptide (BNP) di jaringan jantung, yang berkontribusi pada resistensi terhadap doxorubicin. Selain itu, puasa dan / atau PMK dapat melindungi tikus dari kardiomiopati yang diinduksi doxorubicin dengan meningkatkan autophagy, yang dapat meningkatkan kesehatan sel dengan mengurangi produksi spesies oksigen reaktif (ROS) melalui penghapusan mitokondria yang tidak berfungsi dan dengan menghilangkan agregat beracun.
Selain mengurangi toksisitas yang diinduksi kemoterapi dalam sel dan meningkatkan kelangsungan hidup tikus yang diobati dengan kemoterapi, siklus puasa menginduksi regenerasi sumsum tulang dan mencegah imunosupresi yang disebabkan oleh siklofosfamid dengan cara yang berhubungan dengan PKA dan IGF1. Dengan demikian, hasil praklinis yang meyakinkan menunjukkan potensi puasa dan PMK untuk meningkatkan tolerabilitas kemoterapi dan untuk menghindari efek samping yang besar. Karena data klinis awal memberikan dukungan lebih lanjut terhadap potensi ini, studi praklinis ini membangun dasar pemikiran yang kuat untuk mengevaluasi PMK dalam uji klinis acak dengan TEAEs sebagai titik akhir primer.
Sensitisasi Stres Diferensial: Meningkatkan Kematian Sel Kanker
Jika digunakan sendiri, sebagian besar intervensi diet, termasuk puasa dan PMK, memiliki efek terbatas terhadap perkembangan kanker. Menurut hipotesis sensitisasi stres diferensial (DSS), kombinasi puasa atau PMK dengan pengobatan kedua jauh lebih menjanjikan 11,12. Hipotesis ini memprediksi bahwa, sementara sel kanker mampu beradaptasi dengan oksigen dan konsentrasi nutrisi yang terbatas, banyak jenis sel kanker tidak mampu melakukan perubahan yang memungkinkan kelangsungan hidup di lingkungan yang kekurangan nutrisi dan beracun yang dihasilkan oleh kombinasi puasa dan kemoterapi , sebagai contoh. Eksperimen awal pada kanker payudara, melanoma
Kami menganggap respon sel kanker yang tidak tepat terhadap kondisi yang berubah termasuk pengurangan IGF1 dan kadar glukosa yang disebabkan oleh puasa atau PMK sebagai mekanisme utama yang mendasari
Dengan mengurangi ketersediaan glukosa dan meningkatkan asam lemak? -Oksidasi, puasa atau PMK juga dapat mendorong peralihan dari glikolisis aerobik (efek Warburg) ke fosforilasi oksidatif mitokondria dalam sel kanker, yang diperlukan untuk mempertahankan pertumbuhan sel kanker di lingkungan yang paling miskin nutrisi50 (Gambar 2). Peralihan ini mengarah pada peningkatan produksi ROS11 sebagai akibat dari aktivitas pernapasan mitokondria yang meningkat dan mungkin juga melibatkan penurunan potensi redoks seluler karena penurunan sintesis glutathione dari glikolisis dan jalur pentosa fosfat50. Efek gabungan dari augmentasi ROS dan pengurangan perlindungan antioksidan meningkatkan stres oksidatif dalam sel kanker dan memperkuat aktivitas kemoterapi. Khususnya, karena aktivitas glikolitik tinggi yang ditunjukkan oleh produksi laktat tinggi merupakan prediksi agresivitas dan kecenderungan metastasis pada beberapa jenis kanker129, efek anti-Warburg dari puasa atau PMK berpotensi menjadi sangat efektif melawan kanker agresif dan metastasis.
Terlepas dari perubahan metabolisme, puasa atau PMK mendatangkan perubahan lain yang dapat mempromosikan DSS dalam sel kanker pankreas. Puasa meningkatkan level ekspresi
Akhirnya, puasa dapat meningkatkan regulasi reseptor leptin dan hilirnya
Khususnya, kemungkinan banyak jenis sel kanker, termasuk AML29, dapat memperoleh resistensi dengan menghindari perubahan metabolisme yang disebabkan oleh puasa atau PMK, kemungkinan yang semakin meningkat oleh heterogenitas metabolik yang menjadi ciri banyak kanker129. Dengan demikian, tujuan utama dalam waktu dekat adalah untuk mengidentifikasi jenis kanker yang paling rentan terhadap rejimen diet ini melalui biomarker. Di sisi lain, bila dikombinasikan dengan terapi standar, puasa atau PMK jarang menghasilkan perolehan resistensi pada model tikus kanker, dan resistensi terhadap puasa yang dikombinasikan dengan kemoterapi juga jarang ditemukan dalam penelitian in vitro, yang menggarisbawahi pentingnya mengidentifikasi terapi itu, bila dikombinasikan dengan FMD, menghasilkan efek toksik yang kuat terhadap sel kanker dengan toksisitas minimal terhadap sel dan jaringan normal11,17,50,55 57,59,124.
Peningkatan Imunitas Antitumour dengan Berpuasa atau PMK
Data terbaru menunjukkan bahwa puasa atau PMK sendiri, dan sebagian besar ketika dikombinasikan dengan kemoterapi, memicu perluasan progenitor limfoid dan mempromosikan
Diet Antikanker dalam Model Tikus
Secara keseluruhan, hasil studi praklinis puasa atau PMK pada model kanker hewan, termasuk model kanker metastasis (Tabel 2), menunjukkan bahwa puasa berkala atau PMK mencapai efek antikanker pleiotropik dan mempotensiasi aktivitas kemoterapi dan TKI sambil memberikan efek perlindungan dan regeneratif. di berbagai organ 22,25. Untuk mencapai efek yang sama tanpa puasa dan / atau PMK akan membutuhkan identifikasi terlebih dahulu dan kemudian penggunaan beberapa obat yang efektif, mahal dan sering kali beracun dan mungkin tanpa keuntungan mendorong perlindungan sel yang sehat. Patut dicatat bahwa dalam setidaknya dua penelitian, puasa yang dikombinasikan dengan kemoterapi terbukti menjadi satu-satunya intervensi yang mampu mencapai regresi tumor lengkap atau kelangsungan hidup jangka panjang pada sebagian kecil hewan yang diobati11,59
KD kronis juga menunjukkan a
CR mengurangi tumorigenesis pada model kanker tikus genetik, model tikus dengan tumorigenesis spontan dan model tikus kanker yang diinduksi karsinogen, serta pada monyet91,92,97,98,101,102,104 106,108,109,136 138. Sebaliknya, sebuah penelitian menemukan bahwa CR sejak usia paruh baya sebenarnya meningkatkan kejadian neoplasma sel plasma pada tikus C57Bl / 6. Namun, dalam penelitian yang sama, CR juga memperpanjang umur maksimum sekitar 139%, dan peningkatan kejadian kanker yang diamati dikaitkan dengan peningkatan umur panjang tikus yang menjalani CR, usia di mana
Yang penting, CR meningkatkan aktivitas pengobatan antikanker di beberapa model kanker, termasuk aktivitas antibodi antiIGF1R (ganitumab) terhadap kanker prostat141, cyclophosphamide terhadap neuroblastoma cells135 dan penghambatan autophagy dalam xenografts dari sel-sel HRAS-G12transformasi ginjal. Namun, CR atau KD dalam kombinasi dengan terapi antikanker tampaknya kurang efektif daripada puasa. Sebuah penelitian pada tikus menemukan bahwa, berbeda dengan puasa saja, CR saja tidak mampu mengurangi pertumbuhan glioma tikus GL100 yang tumbuh secara subkutan dan, sekali lagi, berbeda dengan puasa jangka pendek, CR tidak meningkatkan aktivitas cisplatin terhadap payudara 26T4 subkutan tumours1. Dalam studi yang sama, puasa juga terbukti jauh lebih efektif daripada CR dan KD dalam meningkatkan tolerabilitas doxorubicin51. Meskipun berpuasa atau PMK, CR dan KD cenderung bertindak dan memodulasi tumpang tindih
Fase refeeding bisa dilakukan
Puasa dan PMK dalam Pencegahan Kanker
Studi epidemiologis dan studi pada hewan, termasuk monyet 108,109,144, dan manusia mendukung pendapat bahwa CR kronis dan puasa berkala dan / atau PMK dapat memiliki efek pencegahan kanker pada manusia. Namun demikian, CR hampir tidak dapat diimplementasikan pada populasi umum karena masalah kepatuhan dan kemungkinan efek samping 115. Dengan demikian, sementara rekomendasi berdasarkan bukti makanan untuk memilih (atau untuk menghindari) serta rekomendasi gaya hidup untuk mengurangi risiko kanker telah ditetapkan 6,8,9,15, tujuannya sekarang adalah untuk mengidentifikasi dan, mungkin, menstandarisasi dengan baik, rejimen diet periodik yang ditoleransi dengan baik dengan rendah atau tidak efek samping dan mengevaluasi kemanjuran pencegahan kanker mereka dalam studi klinis.
Seperti dibahas sebelumnya, siklus PMK menyebabkan downregulasi IGF1 dan glukosa dan upregulasi IGFBP1 dan badan keton, yang merupakan perubahan yang mirip dengan yang disebabkan oleh puasa itu sendiri dan merupakan biomarker dari respons puasa 22. Ketika C57Bl / 6 tikus (yang berkembang secara spontan
Penelitian sebelumnya tentang puasa alternatif, yang dilakukan pada tikus paruh baya selama total 4 bulan, juga menemukan bahwa puasa mengurangi kejadian limfoma, menjadikannya dari 33% (untuk tikus kontrol) menjadi 0% (pada puasa hewan) 145, meskipun karena durasi penelitian yang singkat, tidak diketahui apakah rejimen puasa ini mencegah atau hanya menunda
Oleh karena itu, hasil yang menjanjikan dari studi praklinis dikombinasikan dengan data klinis tentang pengaruh PMK pada faktor risiko
Penerapan Klinis dalam Onkologi
Empat studi kelayakan puasa dan PMK pada pasien yang menjalani kemoterapi telah dipublikasikan pada hari ini 52,53,58,61. Dalam serangkaian kasus pasien 10 yang didiagnosis dengan berbagai jenis kanker, termasuk kanker payudara, prostat, ovarium, rahim, paru-paru dan esofagus, yang secara sukarela berpuasa hingga 140 jam sebelum dan / atau hingga 56jam setelah kemoterapi, tidak ada efek samping utama yang disebabkan dengan berpuasa sendiri selain kelaparan dan sakit kepala ringan dilaporkan 58. Pasien-pasien (enam) yang menjalani kemoterapi dengan dan tanpa puasa melaporkan penurunan yang signifikan dalam kelelahan, kelemahan dan efek samping gastrointestinal saat puasa. Selain itu, pada pasien di mana perkembangan kanker dapat dinilai, puasa tidak mencegah penurunan volume tumor yang diinduksi kemoterapi atau pada penanda tumor. Dalam penelitian lain, wanita 13 dengan HER2 (juga dikenal sebagai ERBB2) negatif, kanker payudara stadium II / III yang menerima taxotere neo-adjuvant, kemoterapi adriamycin dan cyclophosphamide (TAC) secara acak dengan puasa (hanya air) 24jam sebelum dan setelah memulai kemoterapi atau untuk gizi sesuai dengan pedoman standar52.
Puasa jangka pendek dapat ditoleransi dengan baik dan mengurangi penurunan rata-rata jumlah eritrosit dan trombosit 7 hari setelah kemoterapi. Menariknya, dalam penelitian ini, kadar? -H2AX (penanda kerusakan DNA) meningkat 30 menit setelah kemoterapi pada leukosit dari pasien yang tidak berpuasa tetapi tidak pada pasien yang berpuasa. Dalam peningkatan dosis puasa pada pasien yang menjalani kemoterapi berbasis platinum, 20 pasien (yang terutama dirawat untuk kanker urothelial, ovarium atau payudara) diacak untuk berpuasa selama 24, 48 atau 72 jam (dibagi sebagai 48 jam sebelum kemoterapi dan 24 jam setelah kemoterapi. ) 53. Kriteria kelayakan (didefinisikan sebagai tiga atau lebih dari enam subjek dalam setiap kelompok yang mengonsumsi? 200kkal per hari selama periode puasa tanpa kelebihan toksisitas) terpenuhi. Toksisitas terkait puasa
Baru-baru ini, uji klinis crossover acak dilakukan untuk menilai efek FMD pada kualitas hidup dan efek samping kemoterapi pada total pasien 34 dengan kanker payudara atau ovarium 61. PMK terdiri dari
Tantangan di Klinik
Studi tentang puasa periodik atau PMK dalam onkologi bukan tanpa kekhawatiran, terutama dalam kaitannya dengan kemungkinan bahwa rejimen diet jenis ini dapat memicu malnutrisi, sarcopenia,
Kesimpulan
Puasa berkala atau PMK secara konsisten menunjukkan efek antikanker yang kuat pada model kanker tikus termasuk kemampuan untuk mempotensiasi kemoradioterapi dan TKI serta memicu imunitas antikanker. Siklus PMK lebih mungkin dilakukan daripada program diet kronis karena memungkinkan pasien untuk mengkonsumsi makanan secara teratur selama PMK, mempertahankan pola makan normal di antara siklus dan tidak mengakibatkan penurunan berat badan yang parah dan kemungkinan efek yang merugikan pada sistem kekebalan dan endokrin. Khususnya, sebagai terapi mandiri, puasa berkala atau siklus PMK mungkin akan menunjukkan efektivitas yang terbatas terhadap tumor yang sudah mapan. Faktanya, pada tikus, puasa atau PMK mempengaruhi perkembangan sejumlah kanker yang mirip dengan kemoterapi, tetapi sendiri, mereka jarang menyamai efek yang diperoleh dalam kombinasi dengan obat kanker yang dapat menyebabkan kelangsungan hidup bebas kanker11,59. Dengan demikian, kami mengusulkan bahwa kombinasi siklus PMK periodik dengan perawatan standar yang memiliki potensi tertinggi untuk meningkatkan kelangsungan hidup bebas kanker pada pasien, seperti yang disarankan oleh model tikus11,59 (Gbr. 3).
Kombinasi ini mungkin sangat kuat karena beberapa alasan: pertama, obat kanker dan terapi lain bisa efektif, tetapi sebagian pasien tidak merespons karena sel kanker mengadopsi strategi metabolisme alternatif yang mengarah pada kelangsungan hidup. Moda metabolisme alternatif ini jauh lebih sulit dipertahankan dalam kondisi puasa atau PMK karena defisiensi atau perubahan glukosa, asam amino tertentu, hormon, dan faktor pertumbuhan, serta jalur lain yang tidak diketahui yang menyebabkan kematian sel. Kedua, puasa atau PMK dapat mencegah atau mengurangi akuisisi resistensi. Ketiga, puasa atau PMK melindungi sel dan organ normal dari efek samping yang disebabkan oleh berbagai macam obat kanker. Atas dasar bukti praklinis dan klinis kelayakan, keamanan dan kemanjuran (untuk mengurangi IGF1, lemak visceral
Selain itu, penting untuk menerapkan PMK dengan pemahaman tentang mekanisme aksi, karena potensinya
Studi klinis yang sedang berlangsung tentang PMK pada pasien dengan kanker63,65-68 akan memberikan jawaban yang lebih kuat apakah meresepkan PMK periodik yang dikombinasikan dengan agen antikanker konvensional membantu meningkatkan tolerabilitas dan aktivitas yang terakhir. Penting untuk dipertimbangkan bahwa FMD tidak akan efektif dalam mengurangi efek samping pengobatan kanker pada semua pasien dan juga tidak akan bekerja untuk meningkatkan kemanjuran semua terapi, tetapi mereka memiliki potensi besar untuk melakukannya setidaknya untuk sebagian dan mungkin. untuk sebagian besar pasien dan obat-obatan. Pasien yang lemah atau malnutrisi atau pasien yang berisiko malnutrisi tidak boleh diikutsertakan dalam studi klinis puasa atau PMK, dan status nutrisi pasien dan anoreksia harus dipantau secara cermat selama uji klinis.
Referensi:
Informasi di sini tentang "Puasa Dan Kanker: Mekanisme Molekuler Dan Aplikasi Klinis" tidak dimaksudkan untuk menggantikan hubungan pribadi dengan profesional perawatan kesehatan yang berkualifikasi atau dokter berlisensi dan bukan merupakan saran medis. Kami mendorong Anda untuk membuat keputusan perawatan kesehatan berdasarkan penelitian dan kemitraan Anda dengan profesional perawatan kesehatan yang berkualifikasi.
Informasi Blog & Ruang Lingkup Diskusi
Lingkup informasi kami terbatas pada Chiropractic, musculoskeletal, obat-obatan fisik, kesehatan, kontribusi etiologis gangguan viscerosoma dalam presentasi klinis, dinamika klinis refleks somatovisceral terkait, kompleks subluksasi, masalah kesehatan sensitif, dan/atau artikel, topik, dan diskusi kedokteran fungsional.
Kami menyediakan dan menyajikan kerjasama klinis dengan para ahli dari berbagai disiplin ilmu. Setiap spesialis diatur oleh ruang lingkup praktik profesional mereka dan yurisdiksi lisensi mereka. Kami menggunakan protokol kesehatan & kebugaran fungsional untuk merawat dan mendukung perawatan cedera atau gangguan pada sistem muskuloskeletal.
Video, postingan, topik, subjek, dan wawasan kami mencakup masalah, masalah, dan topik klinis yang terkait dengan dan secara langsung atau tidak langsung mendukung ruang lingkup praktik klinis kami.*
Kantor kami telah berusaha secara wajar untuk memberikan kutipan yang mendukung dan telah mengidentifikasi studi penelitian yang relevan atau studi yang mendukung postingan kami. Kami menyediakan salinan studi penelitian pendukung yang tersedia untuk dewan pengawas dan publik atas permintaan.
Kami memahami bahwa kami mencakup hal-hal yang memerlukan penjelasan tambahan tentang bagaimana hal itu dapat membantu dalam rencana perawatan atau protokol perawatan tertentu; oleh karena itu, untuk membahas lebih lanjut materi pelajaran di atas, jangan ragu untuk bertanya Dr Alex Jimenez, DC, atau hubungi kami di 915-850-0900.
Kami di sini untuk membantu Anda dan keluarga Anda.
Berkah
Dr. Alex Jimenez IKLAN, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
email: pelatih@elpasofungsionalmedicine.com
Lisensi sebagai Doctor of Chiropractic (DC) di Texas & New Mexico*
Lisensi Texas DC # TX5807, Lisensi New Mexico DC # NM-DC2182
Berlisensi sebagai Perawat Terdaftar (RN*) in Florida
Lisensi Florida Lisensi RN # RN9617241 (Kontrol No. 3558029)
Status Kompak: Lisensi Multi-Negara: Berwenang untuk Praktek di Status 40*
Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Kartu Bisnis Digital Saya